Caspasa struktura, vrste i funkcije



kaspaza oni su efektorski proteini programirane putanje stanične smrti ili apoptoza. Oni pripadaju obitelji visoko konzerviranih proteaza ovisnih o cisteinu i aspartata, od kojih dolazi njihovo ime.

Oni koriste ostatak cisteina u svom aktivnom mjestu kao katalitički nukleofil za cijepanje proteinskih supstrata s ostacima asparaginske kiseline u svojim strukturama i ova funkcija je ključna za izvođenje apoptotskog programa.

Apoptoza je izuzetno važan događaj u višestaničnim organizmima, jer igra važnu ulogu u održavanju homeostaze i integriteta tkiva.

Uloga kaspaza u apoptozi doprinosi kritičnim procesima homeostaze i popravka, kao i cijepanju strukturnih komponenti koje rezultiraju urednim i sustavnim rasklapanjem stanice koja umire.

Ovi su enzimi prvi put opisani u C. elegans, a zatim su srodni geni pronađeni u sisavaca, gdje su njihove funkcije utvrđene različitim genetskim i biokemijskim pristupima..

indeks

  • 1 Struktura
    • 1.1 Aktivacija
  • 2 Vrste
  • 3 Funkcije
    • 3.1 Apoptotske funkcije
    • 3.2 Neapoptotske funkcije
    • 3.3 Imunološka funkcija
    • 3.4. Proliferacija stanica
    • 3.5 Ostale funkcije
  • 4 Reference

struktura

Svaka aktivna kaspaza je izvedena iz obrade i samo-asocijacije dvaju pro-kaspaznih zimogenih prekursora. Ti prekursori su tripartitne molekule s "uspavanim" katalitičkim djelovanjem i molekularnom težinom u rasponu od 32 do 55 kDa..

Tri su područja poznata kao p20 (velika unutarnja središnja domena od 17-21 kDa koja sadrži aktivno mjesto katalitičke podjedinice), p10 (C-terminalna domena 10-13 kDa također poznata kao mala katalitička podjedinica) i DD domena (domena smrti, 3-24 kDa, smještena na N-terminalnom kraju).

U nekim pro-kaspazama su domene p20 i p10 odvojene malim slijedom razmaka. Pro-domene smrti ili DD na N-terminalnom kraju imaju 80-100 ostataka koji čine strukturalne motive superfamilije uključene u transdukciju apoptotičkih signala..

DD domena je, pak, podijeljena u dvije poddomene: domenu efektorske smrti (DED) i domenu regrutacije kaspase (CARD), koju čine 6-7 amfipatskih antiparalelnih spirala koje djeluju u interakciji s drugim proteinima putem elektrostatskih ili hidrofobnih interakcija.

Kaspaze posjeduju mnoge konzervirane ostatke koji su odgovorni za opće uspostavljanje strukture i njenu interakciju s ligandima tijekom montaže i obrade zimogena, kao i s drugim regulatornim proteinima..

Pro-kaspaze 8 i 10 imaju dvije DED domene raspoređene u tandemu unutar njihove pro-domene. Pro-kaspaze 1, 2, 4, 5, 9, 11 i 12 imaju CARD domenu. Obje domene su odgovorne za regrutiranje inicijacijskih kaspaza u indukcijske komplekse smrti ili upale.

aktiviranje

Svaka pro-kaspaza se aktivira reagiranjem na specifične signale i selektivnom proteolitičkom obradom u specifičnim ostacima asparaginske kiseline. Obrada se završava formiranjem homodimernih proteaza koje iniciraju apoptotički proces.

Inicijatorne kaspaze se aktiviraju dimerizacijom, dok se efektori aktiviraju cijepanjem inter-domena. Postoje dva načina za aktivaciju kaspaza; vanjski i unutarnji.

Vanjski put ili put posredovan receptorom smrti uključuje sudjelovanje kompleksa za signalizaciju smrti kao aktivatorskog kompleksa za pro-kaspaze-8 i 10.

Intrinzični put ili put posredovan mitohondrijama koristi apoptosom kao aktivirajući kompleks za pro-kaspazu-9.

vrsta

Sisavci imaju oko 15 različitih kaspaza koje potječu iz iste genetske obitelji. Ova nadfamilija obuhvaća druge podfamilije koje su kategorizirane ovisno o položaju pro-domena i njihovim funkcijama.

Tipično su 3 podklase kaspaza poznate sisavcima:

1-Caspasas upalna ili skupina I: kaspaze s velikim pro-domenama (Caspasa-1, kaspaza-4, kaspaza-5, kaspaza-12, kaspaza-13 i kaspaza-14) koje imaju temeljnu ulogu u sazrijevanju citokina i upalni odgovor.

2-kaspaze, inicijatori apoptoze ili skupine II: imaju dugu pro-domenu (više od 90 aminokiselina) koja sadrži ili DED domenu (kaspazu-8 i kaspazu-10) ili domenu regrutacije kaspaze (kaspaza-2). i caspasa-9)

3-efektorske kaspaze ili skupina III: posjeduju kratke pro-domene (20-30 aminokiselina).

funkcije

Većina funkcija pojedinačnih kaspaza razjašnjena je eksperimentima genetskog utišavanja ili dobivanja mutanata, uspostavljajući posebne funkcije za svaku od njih..

Apoptotičke funkcije

Iako postoje apoptotski putovi neovisni o kaspazama, ovi enzimi su kritični za mnoge događaje programirane smrti stanice, potrebne za pravilan razvoj većine sustava višestaničnih organizama..

U apoptotskim procesima, inicijatori kaspaza su kaspaze -2, -8, -9 i -10, dok su među efektorskim kaspazama kaspaze -3, -6 i -7..

Njihovi specifični intracelularni ciljevi uključuju proteine ​​iz nuklearne lamine i citoskeleta, čije cijepanje potiče staničnu smrt.

Neapoptotske funkcije

Kaspaze ne igraju samo apoptotičku ulogu u stanici, jer je aktivacija nekih od tih enzima dokazana u odsustvu procesa stanične smrti. Njegova neapoptotička uloga uključuje proteolitičke i ne-proteolitičke funkcije.

Oni sudjeluju u proteolitičkoj obradi enzima kako bi izbjegli rastavljanje stanica; među ciljevima su proteini kao što su citokini, kinaze, transkripcijski faktori i polimeraze.

Ove funkcije su moguće zahvaljujući post-translacijskoj obradi pro-kaspaza ili njihovih proteolitičkih ciljeva, do prostornog razdvajanja između enzima između staničnih odjeljaka ili do regulacije drugim efektorskim proteinima uzvodno.

Imunološka funkcija

Neke kaspaze sudjeluju u obradi važnih čimbenika u imunološkom sustavu, kao što je slučaj kaspaze-1 koja obrađuje pro-interleukin-1β kako bi se formirao zreli IL-1β, koji je ključni posrednik za upalni odgovor.

Caspase-1 je također odgovoran za obradu drugih interleukina kao što su IL-18 i IL-33, koji su uključeni u upalni odgovor i urođeni imuni odgovor.

U staničnoj proliferaciji

U mnogim slučajevima kaspaze su uključene u staničnu proliferaciju, posebno limfocite i druge stanice imunološkog sustava, pri čemu je kaspaza-8 jedan od najvažnijih uključenih enzima..

Čini se također da kaspaza-3 ima funkcije u regulaciji staničnog ciklusa, budući da je sposobna obraditi inhibitor ciklin-ovisne kinaze (CDK) p27, što doprinosi progresiji indukcije staničnog ciklusa.

Ostale funkcije

Neke kaspaze su uključene u napredovanje stanične diferencijacije, posebno stanica koje ulaze u postmitotičko stanje, koje se ponekad smatra nepotpunim procesom apoptoze..

Kaspaza-3 je kritična za pravilnu diferencijaciju mišićnih stanica, a druge kaspaze također sudjeluju u diferencijaciji mijeloida, monocita i eritrocita..

reference

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., i Bhat, G.K. (2008). Kaspasi - ažuriranje. Komparativna biokemija i fiziologija, Dio B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Desetljeće kaspaza. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Kaspaze sisavaca: struktura, aktivacija, supstrati i funkcije tijekom apoptoze. Godišnji pregled biokemije, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. izd.). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Kaspaze: ubojite proteaze. TIBS Reviews, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H.R. & Salvesen, G.S. (1998). Svojstva kaspaza. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.