Karakteristike, struktura i funkcije domene SH2



SH2 domena (Src Homologija 2) je proteinska domena visoko konzervirana u evoluciji i prisutna u više od 100 različitih proteina, a najistaknutiji je onkoproteinski src, uključen u proces prijenosa signala unutar stanice.

Funkcija domene je vezanje na fosforilirane tirozinske sekvence u bijelim proteinima; taj spoj aktivira niz signala koji reguliraju ekspresiju gena. Ova domena je također pronađena u enzimu tirozin fosfataze.

Općenito, SH2 domene se nalaze zajedno s drugim domenama koje su povezane s putovima prijenosa signala. Jedna od najčešćih interakcija je veza s domenom SH2 i SH3, koja izgleda da je uključena u reguliranje interakcije s sekvencama bogatim prolinom.

Proteini mogu sadržavati jednu SH2 domenu ili više od jedne, kao što je slučaj s GAP proteinom i p85 podjedinicom fosfoinozitol 3-kinaza..

SH2 domena je široko proučavana od strane farmaceutske industrije kako bi se generirali lijekovi za borbu protiv bolesti kao što su rak, alergije, autoimune bolesti, astma, AIDS, osteoporoza, među ostalima..

indeks

  • 1 Značajke
  • 2 Struktura
  • 3 Funkcije
  • 4 Evolucija
  • 5 Kliničke implikacije
    • 5.1 Limfoproliferativ povezan s X
    • 5.2 Agamaglobulinemija povezana s X kromosomom
    • 5.3 Noonan sindrom
  • 6 Reference

značajke

SH2 domena se sastoji od oko 100 amino kiselina povezanih s katalitičkim domenama. Najočitiji primjer su tirozinski kinazni enzimi, koji su odgovorni za kataliziranje prijenosa fosfatne skupine iz ATP na tirozinske aminokiselinske ostatke..

Dodatno, SH2 domene su prijavljene u ne-katalitičkim domenama kao što su crk, grb2 / sem5 i nck.

SH2 domene su prisutne u višim eukariotima i predloženo je da se one pojavljuju u kvascu. Što se tiče bakterija, u Escherichia coli opisan je modul koji podsjeća na domene SH2.

Protein src je prva otkrivena tirozinska kinaza, koja je, kada je mutirana, vjerojatno uključena u regulaciju aktivnosti kinaze i također u promicanju interakcija ovih proteina s drugim komponentama unutar stanice..

Nakon otkrića domena u scr proteinu, SH2 domena je identificirana u velikom broju vrlo raznolikih proteina, uključujući protein tirozin kinaze i transkripcijske faktore.

struktura

Struktura SH2 domene otkrivena je korištenjem tehnika kao što je difrakcija X-zraka, kristalografije i NMR (nuklearna magnetska rezonancija), pronalaženje uobičajenih obrazaca u sekundarnoj strukturi ispitivanih domena SH2..

SH2 domena ima pet visoko konzerviranih motiva. Generička domena sastoji se od središta β ploča s malim susjednim dijelovima antiparalelnih β ploča, okruženih s dvije α heliksa.

Aminokiselinski ostaci na jednoj strani lista i u N terminalnoj regiji aA su uključeni u koordinaciju vezanja peptida. Međutim, ostala svojstva proteina prilično su varijabilna među ispitivanim domenama.

U terminalnom dijelu ugljika, izoleucinski ostatak se nalazi u trećem položaju i tvori hidrofobni džep na površini SH2 domene.

Važna značajka je postojanje dvije regije, svaka s određenom funkcijom. Zona smještena između prve a-spirale i P-lista je mjesto prepoznavanja fosfotirozina.

Također, područje između P-lista i a-heliksa terminalnog ugljika tvori područje odgovorno za interakciju s terminalnim ugljičnim ostacima fosfotirozina.

funkcije

Funkcija SH2 domene je prepoznavanje fosforilacijskog stanja u aminokiselinskim ostacima tirozina. Ovaj fenomen je presudan u transdukciji signala, kada se molekula smještena na vanjskoj strani stanice prepoznaje od strane receptora u membrani i obrađuje unutar stanice..

Transdukcija signala je izuzetno važan događaj u regulaciji, u kojem stanica reagira na promjene u izvanstaničnom okruženju. Taj se proces odvija zahvaljujući transdukciji vanjskih signala sadržanih u određenim molekularnim glasnicima kroz njegovu membranu.

Fosforilacija tirozina dovodi do sekvencijalne aktivacije interakcija proteina i proteina, što rezultira promjenom u ekspresiji gena ili promjeni staničnog odgovora.

Proteini koji sadrže SH2 domene uključeni su u regulatorne putove povezane s esencijalnim staničnim procesima, kao što su preraspodjela citoskeleta, homeostaza, imunološki odgovori i razvoj.

evolucija

Prisutnost SH2 domene zabilježena je u primitivnom jednoćelijskom organizmu Monosiga brevicollis. Smatra se da je ova domena evoluirala kao nepromjenjiva signalna jedinica s pojavom fosforilacije tirozina.

Pretpostavlja se da je predak domene služio za usmjeravanje kinaza prema njihovim supstratima. Tako, s povećanjem kompleksnosti u organizmima, SH2 domene su tijekom evolucije stekle nove funkcije, kao što je alosterička regulacija katalitičke domene kinaza..

Kliničke implikacije

Limfoproliferativno vezano na X

Neke mutirane SH2 domene su identificirane kao uzročnici bolesti. Mutacije u SH2 domeni u SAP-u uzrokuju X-vezanu limfoproliferativnu bolest, koja uzrokuje veliko povećanje osjetljivosti na određene viruse i tako dolazi do nekontrolirane proliferacije B stanica..

Proliferacija je generirana jer mutacija domena SH2 uzrokuje greške u signalnim putovima između B i T stanica, što dovodi do virusnih infekcija i nekontroliranog rasta B stanica.Ova bolest ima visoku stopu smrtnosti..

Agamaglobulinemija povezana s X kromosomom

Slično tome, mutacije u SH2 domeni Bruton protein kinaze odgovorne su za stanje koje se naziva agamaglobulinemija.

Ovo stanje je povezano s X kromosomom, karakterizirano je nedostatkom B stanica i snažnim smanjenjem koncentracije imunoglobulina..

Noonan sindrom

Konačno, mutacije u N terminalnoj regiji SH2 domene u proteinskoj tirozinskoj fosfatazi 2 uzrokuju Noonan sindrom..

Ovu patologiju uglavnom karakteriziraju bolesti srca, kratki rast zbog smanjene brzine rasta i anomalija lica i skeleta. Osim toga, stanje može predstavljati mentalnu i psihomotornu retardaciju u četvrtini ispitanih slučajeva.

reference

  1. Berg, J. M., Stryer, L., i Tymoczko, J.L. (2007). biokemija. Preokrenuo sam.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domene: modulatori nereceptorske aktivnosti tirozin kinaze. Aktualno mišljenje u strukturalnoj biologiji, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (ur.). (2015). Sh domene: struktura, mehanizmi i primjene. skakač.
  4. Sawyer, T.K. (1998). Src homologija-2 domene: Struktura, mehanizmi i otkrivanje lijekova. Peptidna znanost, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalni proteini. Aktualno mišljenje o genetici i razvoju, 4(1), 25-30.