Što je heksokinaza?

heksokinaze je protein koji je klasificiran u glavnu skupinu enzima transferaze, koji je vrlo važan u metabolizmu živih bića. 

Heksokinaza je prvi enzim u glikolitičkom putu i pretvara glukozu u glukozu-6-fosfat. Koristi ATP da fosforilira 6-hidroksilnu skupinu glukoze i inhibira njezin proizvod, glukoza-6-fosfat. Također pati od pozitivne alosterne regulacije fosfatom.

Dakle, heksokinaza regulira protok glukoze u energetskom metabolizmu mozga i crvenih krvnih stanica.

Glukoza-6-fosfat i glukoza se vežu sinergistički na heksokinazu, kao i glukoza i anorganski fosfat.

Fosfat igra malu ulogu u regulaciji heksokinaze tijekom disanja, budući da je glikoliza ograničena zalihom glukoze.

U razdobljima nedostatka kisika, više glikolize ATP mora doći iz glikolize jer piruvat oblikuje mliječnu kiselinu umjesto da uđe u Krebov ciklus.

Kada je koncentracija izvanstanične glukoze oko 5 mM, protok kroz glikolitički put povećava se do 100% kapaciteta.

To se događa kad transporter glukoze u tkivu mozga povisi koncentracije unutarstanične glukoze 50 puta i postoji mehanizam koji kompenzira inhibitorne učinke glukoza-6-fosfata na heksokinazu..

Svojstva heksokinaze

Heksokinaza je veliki homodimer sastavljen od 920 amino kiselina u svakom lancu. Budući da su obje niti identične, promatrat će se lanac.

Ovdje je pogled na obojenu strukturu od lakšeg do tamnijeg u N-terminalnom smjeru prema C-terminalnom smjeru.

Enzim se sastoji od mnogih alfa heliksa i beta listova. Alfa heliksi su oblikovani strukturom helix-turn-helix, a bliži pogled na beta-listu pokazat će da oni tvore otvoreni alfa-beta-list.

Heksokinaza je sposobna vezati se za dva liganda, glukozu i glukozu-6-fosfat. Glukoza je vezana tako da se može pojaviti glikoliza, a glukoza-6-fosfat se veže kao alosterički inhibitor. Također može biti korisno vidjeti ovu strukturu u stereo (Schroering, 2013).

Tercijarna struktura heksokinaze uključuje otvoreni alfa / beta sloj. Postoji mnogo varijacija povezanih s ovom strukturom.

Sastoji se od pet beta listova i tri alfa heliksa. U ovom otvorenom alfa / beta listu, četiri od beta ploča su paralelne, a jedna u anti-paralelnim smjerovima.

Alfa heliksi i beta petlje povezuju beta ploče kako bi proizvele ovaj alfa / beta otvoreni list. Rascjep pokazuje ATP-veznu domenu ovog glikolitičkog enzima (Schneeberger, 1999).

reakcija

Da bi se dobio neto ATP prinos iz katabolizma glukoze, prvo je potrebno preokrenuti ATP.

Tijekom faze, alkoholna skupina na položaju 6 molekule glukoze lako reagira s terminalnom fosfatnom skupinom ATP, formirajući glukoza-6-fosfat i ADP..

Zbog praktičnosti, fosforilna skupina (PO32-) je predstavljena s. Budući da je smanjenje slobodne energije tako veliko, ova je reakcija gotovo nepovratna u fiziološkim uvjetima.

Kod životinja, ova fosforilacija glukoze, koja proizvodi glukozu 6-fosfat, katalizirana je s dva različita enzima.

U većini stanica, heksokinaza s visokim afinitetom za glukozu proizvodi reakciju.

Osim toga, jetra sadrži glukokinazu (izoforma IV heksokinaze) koja zahtijeva mnogo veću koncentraciju glukoze prije nego što reagira.

Glukokinaza djeluje samo u hitnim slučajevima, kada koncentracija glukoze u krvi raste do abnormalno visokih razina (Kornberg, 2013)..

regulacija

U glikolizi, reakcije katalizirane heksokinazom, fosfofruktokinazom i piruvat kinazom su praktički ireverzibilne; stoga se očekuje da ti enzimi imaju i regulatorne i katalitičke uloge. Zapravo, svaka od njih služi kao kontrolna lokacija.

Heksokinazu inhibira produkt glukoza 6-fosfat. Visoke koncentracije ove molekule ukazuju na to da stanica više ne zahtijeva glukozu za energiju, za skladištenje kao glikogen, ili kao izvor biosintetskih prekursora, a glukoza će ostati u krvi.

Na primjer, kada je fosfofruktokinaza neaktivna, povećava se koncentracija fruktoza 6-fosfata.

S druge strane, razina glukoze 6-fosfata se povećava jer je u ravnoteži s fruktozom 6-fosfatom. Prema tome, inhibicija fosfofruktokinaze dovodi do inhibicije heksokinaze.

Međutim, jetra, u skladu sa svojom ulogom u praćenju razine glukoze u krvi, posjeduje specijalizirani izozim heksokinaze zvane glukokinaza koja nije inhibirana glukoza-6-fosfatom (Berg JM, 2002.).

Heksokinaza vs glukokinaza

Heksokinaza ima četiri različite izoforme nazvane I, II, III i IV. Izoforme I, II i III heksokinaze imaju molekularnu težinu od oko 100.000 i u većini slučajeva su monomeri.

Aminokiselinske sekvence izoforma I-III su identične sa 70%. S druge strane, N- i C-terminalne polovice I-III izoformi imaju slične aminokiselinske sekvence, vjerojatno kao rezultat dupliciranja gena i fuzije..

Izoforma IV heksokinaze (glukokinaze) ima molekulsku masu od 50,000, sličnu onoj kod heksokinaze kvasca. Glukokinaza pokazuje značajnu sličnost sekvenci s N i C-terminalnim polovicama I-III izoforma.

Usprkos sličnosti sekvenci, funkcionalna svojstva izoforma heksokinaze značajno se razlikuju.

Isoform I (u daljnjem tekstu, heksokinaza I) regulira korak ograničavanja glikolize u mozgu i crvenim krvnim stanicama.

Produkt reakcije, glukoza-6-fosfat (Gluc-6-P), inhibira i izoforme I i II (ali ne i IV izoformu) na mikromolarnim razinama.

Međutim, anorganski fosfat (Pi) oslobađa inhibiciju Gluc-6-P od heksokinaze I.

C-terminalna domena heksokinaze I posjeduje katalitičku aktivnost, dok sama N-terminalna domena nema nikakvu aktivnost, ali je uključena u pozitivnu alosteričku regulaciju proizvoda pomoću Pi.

Nasuprot tome, i C i N-terminalni dijelovi imaju usporedivu katalitičku aktivnost u izoformi II.

Tako, među izoformama heksokinaze, cerebralna heksokinaza pokazuje jedinstvena regulatorna svojstva u kojima fiziološke razine Pi mogu obrnuti inhibiciju zbog fizioloških razina Gluc-6-P (Alexander E Aleshin, 1998)..

Heksokinaza tipa I, II i III može fosforirati niz heksoznih šećera, uključujući glukozu, fruktozu i manozu, i kao takvi su uključeni u brojne metaboličke putove (enzimi glikolize, S.F.).

Glikokinaza jetre razlikuje se od ostalih izoforma u tri aspekta:

• Specifičan je za D-glukozu i ne djeluje s drugim heksozama
• Ne inhibira glukoza 6-fosfat
• Ima jednu Km višu od ostalih izoforma (10 mM vs 0,1 mM) što daje manji afinitet prema supstratu.

Hepatic glucokinase dolazi u obzir kada je koncentracija šećera u krvi visoka, na primjer, nakon obroka s visokim sadržajem ugljikohidrata.

Glukokinaza je vrlo važna u drugom aspektu: dijabetes melitus je manjkav u bolesti.

U ovoj bolesti, gušterača ne izlučuje inzulin u normalnim količinama, glukoza u krvi je vrlo visoka i formira se vrlo malo glikogena u jetri (Lehninger, 1982).

reference

1. Alexander E Aleshin, Z. G. (1998). Mehanizam regulacije heksokinaze: novi uvidi iz kristalne strukture heksokinaze rekombinantne ljudske moždine kompleksirani s glukozom i glukoza-6-fosfatom. Structure, svezak 6, br. 1, 15, 39-50. 
2. Berg JM, T.J. (2002.). 5. izdanje. New York :: W H Freeman.
3. Enzimi glikolize. (S.F.). Oporavio se od ebi.ac.uk.
4. Kornberg, H. (2013., 22. svibnja). Metabolizam. Oporavio se od britannica.com.
5. Lehninger, A.L. (1982). Principi biokemije. New York: Worth Publisher, Inc..
6. Schneeberger, B.M. (1999). Heksokinaze. Preuzeto s adrese chem.uwec.edu.
7. Schroering, K. (2013., 20. veljače). Struktura i mehanizam heksokinaze. Oporavio se od proteopedia.org.