Beta amiloidno porijeklo, struktura i toksičnost



Amiloidna beta (AB) ili amiloid beta peptid (ABP) je naziv koji je dan peptidima od 39-43 aminokiselina i između 4-6 kDa molekularne težine koja je produkt metabolizma amiloidnog prekursorskog proteina (APP) kada se obrađuje amiloidogenim putem.

Izraz amiloid (tip škroba) odnosi se na naslage ovog proteina koji nalikuje granulama škroba koje se prvi put vide u tkivima biljnih rezervi. Trenutno je taj pojam povezan s peptidima i proteinima koji usvajaju određenu morfologiju vlakana u živčanom sustavu.

ABP odgovara transmembranskom C-terminalnom segmentu APP proteina. Gen koji kodira APP nalazi se na kromosomu 21 i podliježe alternativnom spajanju koje rezultira u nekoliko izoforma proteina.

Različite varijante ili izoformi izražene su u cijelom organizmu. Pretežna moždana izoforma je ona kojoj nedostaje inhibitorna domena serinskih proteaza.

Male količine PBL-a igraju važnu ulogu u razvoju neurona i regulaciji kolinergijskog prijenosa, koji je neophodan u središnjem živčanom sustavu. Njegovo obilje ovisi o ravnoteži između njegove sinteze i degradacije, što se enzimski kontrolira.

Važan dio patofizioloških biljega kongenitalne i kasne Alzheimerove bolesti povezan je s PBL-om, posebno s formiranjem senilnih plakova zbog njihovog prekomjernog taloženja u neuronskim stanicama, stvaranja fibrilarnih zapetljaja ili zapleta i sinaptičke degeneracije.

indeks

  • 1 Podrijetlo
  • 2 Struktura
  • 3 Toksičnost
  • 4 Reference

izvor

PBL potječe od enzimskog cijepanja proteina APP prekursora, koji se eksprimira na visokim razinama u mozgu i brzo se metabolizira na složen način.

Ovaj protein pripada obitelji transmembranskih glikoproteina tipa 1 i njegova funkcija je očigledno da djeluje kao vezikularni receptor za motor Kinesin I proteina, a također je uključen u regulaciju sinapsi, neuronskog transporta i izvoza željeznih ionskih stanica..

APP protein je sintetiziran u endoplazmatskom retikulumu, glikoziliran je i poslan u Golgi kompleks za naknadno pakiranje u transportne vezikule koje ga dovode do plazma membrane.

Ima jednu transmembransku domenu, dugi N-terminalni kraj i mali unutarstanični C-terminalni dio. Prerađuje se enzimski na dva različita načina: ne-amiloidogeni put i amiloidogeni put.

Na ne-amiloidogenom putu, APP protein je izrezan od a-i y-membranskih sekretaza, koje izrežu topivi segment i transmembranski fragment, oslobađajući C-terminalni dio koji je vjerojatno degradiran u lizosomima. Kaže se da je ne-amiloidogen jer niti jedan rez ne daje puni ABP peptid.

Amiloidogeni put, s druge strane, također uključuje sekvencijalno djelovanje P-sekretaze BACE1 i kompleksa y-sekretaze, koji su također integralni membranski proteini.

Cijepanje inducirano a-sekretazom oslobađa fragment proteina poznat kao sAPPα s površine stanice, ostavljajući segment od manje od 100 aminokiselina iz C-terminalnog kraja umetnutog u membranu.

Ovaj membranski dio je izrezan od β-sekretaze, čiji se proizvod može više puta obraditi kompleksom y-sekretaze s fragmentima različite duljine (od 43 do 51 aminokiseline)..

Različiti peptidi imaju različite funkcije: neke se mogu premjestiti u jezgru, izvršavajući ulogu genetske regulacije; drugi izgleda da sudjeluju u transportu kolesterola kroz membranu, dok drugi sudjeluju u stvaranju plaka ili aglomerata, toksičnih za neuronsku aktivnost.

struktura

Primarna aminokiselinska sekvenca AB peptida otkrivena je 1984. godine kada su proučavane komponente amiloidnih plakova pacijenata s Alzheimerovom bolešću..

Budući da kompleks y-sekretaze može vršiti promiskuitetne rezove u segmentima koje oslobađa P-sekretaza, postoji raznolikost ABP molekula. Budući da se njihova struktura ne može kristalizirati uobičajenim metodama, smatra se da pripadaju klasi intrinzično nestrukturiranih proteina..

Modeli izvedeni iz studija pomoću nuklearnih magnetskih rezonancija (NMR) ustanovili su da mnogi AB peptidi imaju sekundarnu strukturu u obliku α-heliksa koji se može razviti u kompaktnije oblike ovisno o mediju gdje se nalazi..

Budući da oko 25% površine ovih molekula ima snažan hidrofobni karakter, uobičajeno je promatrati polustabilne kovrče koje dovode do β-presavijenih konformacija, koje imaju temeljnu ulogu u agregacijskim stanjima takvih peptida..

toksičnost

Neurotoksični učinci ovih proteina povezani su s topljivim oblicima i netopljivim agregatima. Oligomerizacija se javlja intracelularno, a veći konglomerati su najvažniji elementi u formiranju senilnih plakova i neurofibrilarnih čvorova, važnih markera neuropatologija kao što je Alzheimerova bolest.

Mutacije APP gena, kao i geni koji kodiraju sekretaze uključene u njihovu obradu, mogu uzrokovati masivna taloženja AB peptida koji uzrokuju različite amiloidopatije, među kojima je amiloidopatija nizozemskih.

Istaknuto je sudjelovanje PBL-a u oslobađanju medijatora upalnog odgovora i slobodnih radikala koji imaju štetne učinke na središnji živčani sustav tako što pokreću kaskade stanične smrti. On također uzrokuje neuronsku preraspodjelu, inducira oksidativni stres i potiče aktivaciju glialnih stanica.

Neki oblici AB peptida uzrokuju stvaranje dušične kiseline i prekomjerni ulazak kalcijevih iona u stanice povećanjem ekspresije receptora ryanodina u neuronima, što na kraju završava smrću stanice.

Njegova akumulacija u cerebralnim krvnim žilama poznata je kao cerebro-amiloidna angiopatija i karakterizirana je uzrokovanjem vazokonstrikcije i gubitka vaskularnog tonusa..

Stoga, u visokim koncentracijama, pored svoje neurotoksičnosti, akumulacija ABP-a slabi protok krvi u mozgovnoj strukturi i ubrzava poremećaj neurona.

Budući da je ABP prekursorski protein kodiran na kromosomu 21, pacijenti s Downovim sindromom (koji imaju trisomiju na ovom kromosomu), ako dosegnu uznapredovalu dob, skloniji su bolestima vezanim za AB peptid.

reference

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Strukturne razlike između amiloidnih beta oligomera. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksidativni stres i amiloid beta peptid u Alzheimerovoj bolesti. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G.F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., i Xu, H. E. (2017). Amiloid beta: Struktura, biologija i strukturalni terapijski razvoj. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Stanična patologija povezana s depozitima B-amiloida u pojedincima bez stare bolesti. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE i neurotoksičnost peptida amiloid-beta kod Alzheimerove bolesti. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I.W. (2012). Amiloidni beta peptid: uloga kemičara u Alzheimerovoj bolesti i fibrilizaciji. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimerova bolest: Hipoteza o amiloidnoj kaskadi. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amiloid beta peptid, TAU protein i Alzheimerova bolest. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., i Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: ključni čimbenik u Alzheimerovoj bolesti. Medicinska načela i praksa, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D.J. (2001). Uklanjanje amiloidnih paučina mozga. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Funkcija beta-amiloida u transportu kolesterola: dovodi do neurotoksičnosti. FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.