Tipovi ketogeneze ketonskih tijela, sinteza i razgradnja



ketogeneza je postupak kojim se dobivaju acetoacetat, β-hidroksibutirat i aceton, koji se zajedno nazivaju ketonska tijela. Ovaj složeni i fino regulirani mehanizam provodi se u mitohondrijima, od katabolizma masnih kiselina.

Dobivanje ketonskih tijela događa se kada je organizam podvrgnut iscrpnim razdobljima gladovanja. Iako se ti metaboliti sintetiziraju uglavnom u stanicama jetre, nalaze se kao važan izvor energije u različitim tkivima, kao što su skeletni mišići i tkiva srca i mozga..

Hydroxy-hidroksibutirat i acetoacetat su metaboliti koji se koriste kao supstrati u srčanom mišiću i kori bubrega. U mozgu, ketonska tijela postaju važni izvori energije kada tijelo iscrpi svoju rezervu glukoze.

indeks

  • 1 Opće karakteristike
  • 2 Vrste i svojstva ketonskih tijela
  • 3 Sinteza ketonskih tijela
    • 3.1. Uvjeti za ketogenezu
    • 3.2 Mehanizam
    • Srodni su β-oksidacija i ketogeneza
    • 3.4 Regulacija β-oksidacije i njezin utjecaj na ketogenezu
  • 4 Degradacija
  • 5 Medicinski značaj ketonskih tijela
    • 5.1. Diabetes mellitus i nakupljanje ketonskih tijela
  • 6 Reference

Opće karakteristike

Ketogeneza se smatra vrlo važnom fiziološkom funkcijom ili metaboličkim putem. Općenito, ovaj mehanizam se provodi u jetri, iako je pokazano da se može provoditi u drugim tkivima sposobnim za metabolizam masnih kiselina..

Formiranje ketonskih tijela je glavni metabolički derivat acetil-CoA. Ovaj metabolit se dobiva iz metaboličkog puta poznatog kao β-oksidacija, što je razgradnja masnih kiselina..

Dostupnost glukoze u tkivima gdje dolazi do β-oksidacije određuje metaboličku sudbinu acetil-CoA. U određenim situacijama oksidirane masne kiseline su gotovo potpuno usmjerene na sintezu ketonskih tijela.

Vrste i svojstva ketonskih tijela

Glavno tijelo ketona je acetoacetat ili acetoacetatna kiselina, koja se uglavnom sintetizira u stanicama jetre. Ostale molekule koje čine ketonska tijela su izvedene iz acetoacetata.

Redukcijom acetoacetatne kiseline nastaje D-P-hidroksibutirat, drugo tijelo ketona. Aceton je spoj koji se teško razgrađuje i nastaje spontanom reakcijom dekarboksilacije acetoacetata (tako da ne zahtijeva intervenciju bilo kojeg enzima), kada je prisutan u visokim koncentracijama u krvi..

Označavanje ketonskih tijela je dogovoreno po dogovoru, jer strogo govoreći, beta-hidroksibutirat nema ketonsku funkciju. Ove tri molekule su topljive u vodi što olakšava njihov transport u krvi. Njegova glavna funkcija je osigurati energiju određenim tkivima kao što su skeletni i srčani mišić.

Enzimi koji sudjeluju u formiranju ketonskih tijela uglavnom su u stanicama jetre i bubrega, što objašnjava zašto su ta dva mjesta glavni proizvođači tih metabolita. Sinteza se odvija samo i isključivo u mitohondrijskom matriksu stanica.

Kada se te molekule sintetiziraju, one ulaze u krvotok i odlaze u tkiva koja ih zahtijevaju, gdje se razgrađuju u acetil-CoA.

Sinteza ketonskih tijela

Uvjeti za ketogenezu

Metabolička sudbina acetil-CoA od β-oksidacije ovisi o metaboličkim zahtjevima organizma. To se oksidira u CO2 i H2Ili putem ciklusa limunske kiseline ili sinteze masnih kiselina, ako je metabolizam lipida i ugljikohidrata stabilan u tijelu.

Kada tijelo treba stvaranje ugljikohidrata, oksaloacetat se koristi za proizvodnju glukoze (glukoneogeneze) umjesto da započne ciklus limunske kiseline. To se događa, kao što je spomenuto, kada tijelo ima određenu nesposobnost za dobivanje glukoze, u slučajevima kao što je produljeno gladovanje ili prisutnost dijabetesa..

Zbog toga se acetil-CoA, dobiven oksidacijom masnih kiselina, koristi za proizvodnju ketonskih tijela.

mehanizam

Proces ketogeneze počinje od produkata β-oksidacije: acetacetil-CoA ili acetil-CoA. Kada je supstrat acetil-CoA, prvi korak uključuje kondenzaciju dvije molekule, reakciju kataliziranu acetil-CoA transferazom, kako bi se proizveo acetacetil-CoA.

Acetacetil-CoA je kondenziran s trećom acetil-CoA djelovanjem HMG-CoA sintaze, da bi se proizveo HMG-CoA (P-hidroksi-P-metilglutaril-CoA). HMG-CoA se razgrađuje u acetoacetat i acetil-CoA djelovanjem HMG-CoA lijaze. Tako se dobiva prvo ketonsko tijelo.

Acetoacetat se reducira na β-hidroksibutirat intervencijom β-hidroksibutirat dehidrogenaze. Ova reakcija ovisi o NADH.

Glavno tijelo acetoacetat ketona je β-keto kiselina, koja je podvrgnuta ne-enzimatskoj dekarboksilaciji. Ovaj proces je jednostavan i proizvodi aceton i CO2.

Ovakav niz reakcija dovodi do nastanka ketonskih tijela. Oni koji su topljivi u vodi mogu se lako transportirati kroz krvotok, bez potrebe za sidrenjem u strukturu albumina, kao što je slučaj s masnim kiselinama koje su netopljive u vodenom mediju..

.-Oksidacija i ketogeneza su povezani

Metabolizam masnih kiselina stvara supstrate za ketogenezu, tako da su ova dva puta funkcionalno povezana.

Acetoacetil-CoA je inhibitor metabolizma masnih kiselina, budući da zaustavlja aktivnost acil-CoA dehidrogenaze koja je prvi enzim β-oksidacije. Dodatno, on također pokazuje inhibiciju na acetil-CoA transferazu i HMG-CoA sintetazu.

Enzim HMG-CoA sintetaza, podređen CPT-I (enzim uključen u proizvodnju acil-karnitina u β-oksidaciji), predstavlja važnu regulatornu ulogu u formiranju masnih kiselina.

Regulacija β-oksidacije i njezin utjecaj na ketogenezu

Hranjenje organizama regulira složeni skup hormonskih signala. Ugljikohidrati, aminokiseline i lipidi konzumirani u prehrani deponirani su u obliku triacilglicerola u masnom tkivu. Inzulin, anabolički hormon, uključen je u sintezu lipida i stvaranje triacilglicerola.

Na razini mitohondrija, β-oksidacija se kontrolira ulaskom i sudjelovanjem nekih supstrata u mitohondrijima. CPT I enzim sintetizira acil karnitin iz citosolnog Acil CoA.

Kada se organizam hrani, aktivira se acetil-CoA karboksilaza i citrat povećava razine CPT I, dok se njegova fosforilacija smanjuje (ciklička reakcija ovisna o AMP).

To uzrokuje nakupljanje malonila CoA, koji stimulira sintezu masnih kiselina i blokira njihovu oksidaciju, sprječavajući generiranje uzaludnog ciklusa..

U slučaju gladovanja, aktivnost karboksilaze je vrlo niska, budući da su razine CPT I enzima smanjene i fosforilirane su, aktiviraju i potiču oksidaciju lipida, što će kasnije omogućiti stvaranje ketonskih tijela kroz acetil-CoA.

degradacija

Ketonska tijela difundiraju iz stanica gdje su sintetizirana i transportirana u periferna tkiva krvotokom. U tim tkivima mogu se oksidirati kroz ciklus tricarboksilne kiseline.

U perifernim tkivima, β-hidroksibutirat se oksidira u acetoacetat. Zatim se ovaj acetoacetat aktivira enzimom 3-ketoacil-CoA transferazom.

Sukcinil-CoA djeluje kao CoA donor koji postaje sukcinat. Pojavljuje se aktivacija acetoacetata kako bi se spriječilo da sukcinil-CoA postane sukcinat u ciklusu limunske kiseline, s vezanom sintezom GTP djelovanjem sukcinil-CoA sintaze.

Dobiveni acetoacetil-CoA prolazi kroz tiolitsko cijepanje koje proizvodi dvije acetil-CoA molekule koje su inkorporirane u ciklus tricarboksilne kiseline, poznatiji kao Krebsov ciklus..

Stanicama jetre nedostaje 3-ketoacil-CoA transferaza, koja sprječava aktiviranje ovog metabolita u tim stanicama. Na taj je način zajamčeno da se ketonska tijela ne oksidiraju u stanicama u kojima su proizvedena, već da se mogu prenijeti u tkiva gdje je njihova aktivnost potrebna.

Medicinski značaj ketonskih tijela

U ljudskom tijelu, visoke koncentracije ketonskih tijela u krvi mogu uzrokovati posebna stanja koja se nazivaju acidoza i ketonemija.

Proizvodnja tih metabolita odgovara katabolizmu masnih kiselina i ugljikohidrata. Jedan od najčešćih uzroka patološkog stanja ketogeneze je visoka koncentracija fragmenata octenog dikarbonata koji se ne razgrađuju putem oksidacije trikarboksilne kiseline..

Posljedica toga je povećanje razine ketonskih tijela u krvi iznad 2 do 4 mg / 100 N i njihova prisutnost u urinu. To dovodi do poremećaja intermedijernog metabolizma spomenutih metabolita.

Određeni defekti neuroglandularnih hipofiznih čimbenika koji reguliraju razgradnju i sintezu ketonskih tijela, zajedno s poremećajima u metabolizmu ugljikovodika, uzrok su stanja hipercetonemije.

Šećerna bolest i nakupljanje ketonskih tijela

Šećerna bolest (tip 1) je endokrina bolest koja uzrokuje povećanje proizvodnje ketonskih tijela. Neadekvatna proizvodnja inzulina onemogućuje prijenos glukoze u mišiće, jetru i masno tkivo, čime se akumulira u krvi.

Stanice u nedostatku glukoze započinju proces glukoneogeneze i degradacije masti i proteina kako bi obnovili njihov metabolizam. Posljedično, koncentracije oksaloacetata se smanjuju, a oksidacija lipida se povećava.

Zatim dolazi do nakupljanja acetil-CoA, koji u odsustvu oksaloacetata ne može pratiti put limunske kiseline, uzrokujući visoku proizvodnju ketonskih tijela, karakterističnih za ovu bolest..

Akumulacija acetona se otkriva njegovom prisutnošću u urinu i dahom ljudi koji imaju ovo stanje, i zapravo je jedan od simptoma koji ukazuju na manifestaciju ove bolesti..

reference

  1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogeneza u astrocitima: karakterizacija, regulacija i moguća citoprotektivna uloga (Doktorska disertacija, Universidad Complutense de Madrid, Služba za publikacije).
  2. Devlin, T. M. (1992). Udžbenik biokemije: s kliničkim korelacijama.
  3. Garrett, R.H., & Grisham, C.M. (2008). biokemija. Thomson Brooks / Cole.
  4. McGarry, J.D., Mannaerts, G.P. & Foster, D.W. (1977). Moguća uloga malonil-CoA u regulaciji oksidacije i ketogeneze jetrenih masnih kiselina. Časopis kliničkog ispitivanja, 60(1), 265-270.
  5. Melo, V., Ruiz, V. M., & Cuamatzi, O. (2007). Biokemija metaboličkih procesa. Reverte.
  6. Nelson, D.L., Lehninger, A.L., & Cox, M.M. (2008). Lehningerova načela biokemije. Macmillan.
  7. Pertierra, A.G., Gutiérrez, C. V., i drugi, C.M. (2000). Osnove metaboličke biokemije. Uvodnik Tébar.
  8. Voet, D., & Voet, J.G. (2006). biokemija. Ed Panamericana Medical.