p53 (protein) struktura, funkcije, stanični ciklus i bolesti



p53 je protein koji potiče apoptozu i djeluje kao senzor staničnog stresa kao odgovor na hiperproliferativne signale, oštećenje DNA, hipoksiju, skraćivanje telomera i drugih.

Njegov se gen prvotno opisao kao onkogen, povezan s različitim tipovima raka. Sada je poznato da ima sposobnost suzbijanja tumora, ali da je također bitno za preživljavanje stanica, uključujući stanice raka.

Ima sposobnost zaustavljanja staničnog ciklusa, dopuštajući stanici da se prilagodi i preživi patološko oštećenje, ili u slučaju nepovratnog oštećenja, može izazvati samoubojstvo stanica apoptozom ili "starenjem" koje zaustavlja diobu stanice..

Protein p53 može regulirati različite stanične procese pozitivno ili negativno, održavajući homeostazu pod standardnim uvjetima.

Kataložno kao transkripcijski faktor, p53 djeluje reguliranjem transkripcije gena koji kodira ciklin-ovisnu kinazu p21, odgovornu za regulaciju ulaza u stanični ciklus..

Pod normalnim uvjetima, stanice imaju nisku razinu p53, budući da je to, prije nego što se aktivira, u interakciji s MDM2 proteinom, koji djeluje kao ubikvitin ligaza, obilježavajući ga za razgradnju u proteosomima..

Općenito, stres uzrokovan oštećenjem DNA uzrokuje povećanje fosforilacije p53, što smanjuje vezanje proteina MDM2. To dovodi do povećanja koncentracije p53, što joj omogućuje da djeluje kao faktor transkripcije.

P53 se veže na DNA da bi izvršio svoju funkciju kao transkripcijski faktor, inhibira ili potiče transkripciju gena. Sva DNA mjesta na koja se protein veže nalaze se u 5 'području konsenzusnih sekvenci.

indeks

  • 1 Struktura
  • 2 Funkcije
  • 3 Stanični ciklus
  • 4 Bolesti
    • 4.1 Li-Fraumeni sindrom
  • 5 Reference

struktura

Struktura p53 proteina može se podijeliti u 3 regije:

(1) amino kraj, koji posjeduje područje transkripcijske aktivacije; nalazi se 4 od 6 poznatih mjesta fosforilacije za regulaciju proteina.

(2) Središnje područje koje sadrži blokove visoko očuvanih sekvenci u kojima se nalaze većina onkogenih mutacija.

Ova regija je neophodna za specifično vezanje p53 za DNA sekvence, te je uočeno da u njemu postoje i vezna mjesta za metalne ione, za koje se čini da održavaju konformacijske aranžmane proteina.

(3) karboksilni kraj, koji sadrži oligomerizacijske i nuklearne sekvence; na ovom ekstremu nalaze se još dva mjesta fosforilacije. Ovo područje znanstvenici su opisali kao najsloženiji od p53.

Karboksilni kraj p53 sadrži područje koje negativno regulira kapacitet specifičnog vezanja p53 na DNA.

Unutar proteina p53 nalazi se pet domena koje se čuvaju od vodozemaca do primata; jedan se nalazi na amino terminalnom kraju, a ostala četiri u središnjem području.

funkcije

Prijavljene su dvije moguće funkcije za protein p53; prva u promicanju diferencijacije stanica, a druga kao genetska kontrolna točka za zaustavljanje staničnog ciklusa kao odgovor na oštećenje uzrokovano DNA.

Protein p53 inducira u B limfocitima diferencijaciju ranih faza prema uznapredovalim stadijima, sudjeluje u rasporedu glavnog kompleksa histokompatibilnosti.

p53 se nalazi u visokim razinama u sjemenskim tubulama testisa, osobito u tim stanicama u mehozi pachitena, u kojem trenutku stanična transkripcija prestaje.

U oocitima i ranim zametcima Xenopus Iaevis postoje i visoke koncentracije proteina p53, što sugerira da bi mogao igrati ključnu ulogu u ranom razvoju embrija.

Pokusi provedeni s genetski modificiranim miševima, za koje je izbrisan gen p53 proteina, ukazuju da njegova ekspresija nije bitna za rane faze embriogeneze, ali ima važnu ulogu u razvoju miša..

P53 se aktivira oštećenjem DNA uzrokovanim visokim zračenjem UV svjetlom, ionizirajućim zračenjem, mitomicinom C, etopozidom, uvođenjem DNA restrikcijskih enzima u jezgru stanica, pa čak i transfekcijom DNA in situ.

Stanični ciklus

Ako se oštećenje DNA ne popravi prije replikativne sinteze ili mitoze, mogu se propagirati mutagene lezije. p53 ima temeljnu ulogu kao detektor oštećenja u genomu i čuvar G1 faze u staničnom ciklusu.

Protein p53 kontrolira napredovanje staničnog ciklusa uglavnom aktivacijom 3 gena: AT, p53 i GADD45. To je dio putanje prijenosa signala koja uzrokuje zaustavljanje staničnog ciklusa nakon oštećenja DNA.

Protein p53 također stimulira transkripciju gena p21, koji se veže na G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk i ciklin D komplekse i inhibira njihove aktivnosti, rezultirajući hipofosforilacijom pRb (retinoblastomski protein ), a time i zaustavljanje staničnog ciklusa.

Protein p53 sudjeluje u indukciji transkripcije p21Wafl, što rezultira zaustavljanjem staničnog ciklusa u Gl. On također može doprinijeti zaustavljanju ciklusa u G2, induciranjem transkripcije GADD45, p21, 14-3-3 i potiskivanjem transkripcije ciklina B.

Biokemijski putovi uključeni u zaustavljanje G2 faze staničnog ciklusa regulirani su s CdC2, koji ima četiri transkripcijske mete: p53, GADD45, p21 i 14-3-3.

Ulazak u mitozu također je reguliran p53, jer ovaj protein negativno regulira ekspresiju gena ciklina B1 i gena Cdc2. Sindikat oba je neophodan za ulazak u mitozu, vjeruje se da se to događa kako bi se osiguralo da stanice ne pobjegnu od početne blokade.

Drugi mehanizam ovisan o p53 je vezanje između p21 i nuklearnog antigena proliferirajućih stanica (PCNA), što je glavna komplementarna podjedinica replikativne DNA polimeraze, koja je neophodna za sintezu i popravak DNA.

oboljenja

Protein p53 je klasificiran kao "čuvar genoma", "zvijezda smrti", "dobar policajac, loš policajac", "akrobat tumorogeneze", između ostalog, budući da ispunjava važne funkcije u patologijama i raku.

Stanice raka se obično mijenjaju i njihovo preživljavanje i proliferacija ovise o promjenama u p53 kontroliranim putovima.

Najčešće promjene zabilježene u humanim tumorima nalaze se u DNA veznoj domeni p53, koja prekida njegovu sposobnost da djeluje kao faktor transkripcije.

Molekularne i imunohistokemijske analize bolesnika s rakom dojke pokazale su nepravilnu akumulaciju proteina p53 u citoplazmi tumorskih stanica, daleko od njihovog normalnog položaja (jezgre), što ukazuje na neku vrstu funkcionalne / konformacijske inaktivacije protein.

Abnormalna akumulacija proteina p53 proteina MD3 uočena je u većini tumora, osobito sarkoma.

Virusni E6 protein eksprimiran HPV-om veže se specifično na p53 protein i inducira njegovu degradaciju.

Za istraživače, protein p53 ostaje paradigma, budući da većina točkastih mutacija dovodi do sinteze stabilnog, ali "neaktivnog" proteina u jezgri tumorskih stanica.

Li-Fraumeni sindrom

Kao što je spomenuto, protein p53 ima ključnu ulogu u razvoju više vrsta raka, a obitelji pacijenata s Li-Fraumeni sindromom imaju predispoziciju za mnoge od njih..

Li-Fraumeni sindrom je prvi put opisan 1969. godine. To je nasljedno genetsko stanje čiji se temeljni mehanizam odnosi na različite mutacije zametne linije u genu p53, koje na kraju stvaraju različite vrste raka kod ljudi..

Prvobitno se smatralo da su te mutacije odgovorne za tumore kostiju i sarkome mekog tkiva, kao i za premenopauzalni karcinom dojke, tumore mozga, neokortikalne karcinome i leukemije; sve u bolesnika različite dobi, od maloljetnika do odraslih.

Trenutno, brojne studije su pokazale da su te mutacije također uzrok melanoma, tumora želuca i pluća, karcinoma gušterače, između ostalih.

reference

  1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradoks p53: Što, kako i zašto? Hladna proljetna luka u medicini, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). Uhićenje staničnog ciklusa i apoptotska funkcija p53 u inicijaciji i progresiji tumora. Hladna proljetna luka u medicini, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 godina istraživanja p53 (1. izd.). New York: Springer.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). P53 divljeg tipa je determinanta kontrolne točke staničnog ciklusa nakon zračenja. Nat. Acad. sci., 89(Kolovoz), 7491-7495.
  5. Levine, A.J., & Berger, S.L. (2017). Uzajamno djelovanje epigenetskih promjena i proteina p53 u matičnim stanicama. Geni i razvoj, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). Put p53. Journal of Pathology, 187, 112-126.
  7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53 tumor supresorski protein: pregled sastanaka. Geni i razvoj, 7, 529-534.
  8. Varley, J.M. (2003). Germline TP53 mutacije i Li-Fraumeni sindrom. Ljudska mutacija, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E.R. & Brown, K.A. (2015). p53: Zaštita od rasta tumora izvan učinaka na stanični ciklus i apoptozu. Istraživanje raka, 75(23), 5001-5007.