Mehanizam djelovanja i klasifikacija kinolona

 kinoloni su skupina sintetičkih farmakoloških sredstava s bakteriostatičkim i baktericidnim djelovanjem široko korištena u liječenju infekcija, kako u humanoj tako iu veterinarskoj medicini. To je lijek potpuno sintetiziran u laboratoriju.

To ga razlikuje od klasičnih antibiotika kao što je penicilin, gdje se cijela molekula (penicilin) ​​ili dobar dio (polusintetički penicilini) proizvodi živim bićem (u slučaju penicilina, gljivice). Kinoloni su u uporabi od 60-ih godina 20. stoljeća i evoluirali su tijekom desetljeća.

U okviru te evolucije, promjene su uvedene u njegovu molekularnu strukturu, povećavajući njezinu učinkovitost, povećavajući njegovu snagu i šireći spektar djelovanja..

Kinoloni su podijeljeni u nekoliko "generacija", od kojih se svaka razlikuje od prethodne suptilnim promjenama u svojoj strukturi, ali s velikim utjecajem u svojim kliničkim primjenama..

indeks

• 1 Mehanizam djelovanja 
  • 1.1 Inhibicija topoizomeraze II 
  • 1.2 Inhibicija topoizomeraze IV 
• 2 Klasifikacija kinolona
  • 2.1. Kvinoloni prve generacije
  • 2.2 Kinoloni druge generacije 
  • 2.3. Kinoloni treće generacije 
  • 2.4. Kvinoloni četvrte generacije 
• 3 Reference

Mehanizam djelovanja

Kinoloni pokazuju svoje baktericidno djelovanje ometajući duplikaciju DNA u bakterijskim stanicama.

Da bi bakterije bile održive, potrebno je stalno dupliciranje DNA kako bi se omogućila bakterijska replikacija. Isto tako, bitno je da se niti DNK razdvajaju gotovo konstantno kako bi se omogućila transkripcija RNK i, prema tome, sinteza različitih spojeva bitnih za život bakterije..

Za razliku od eukariotskih stanica viših organizama, gdje se DNK razvija rjeđe, u bakterijskim stanicama to je proces koji se stalno događa; prema tome, ometanjem mehanizama koji reguliraju proces, moguće je eliminirati vijabilnost stanica.

Da bi se to postiglo, kinoloni stupaju u interakciju s dva fundamentalna enzima u replikaciji DNA: topoizomeraza II i topoizomeraza IV.

Inhibicija topoizomeraze II 

Tijekom procesa replikacije DNA struktura dvostruke zavojnice se odvija po segmentima. To generira da se izvan područja gdje je molekula razdvojena, formiraju "superzračnice".

Normalno djelovanje topoizomeraze II je "izrezati" oba lanca DNA na mjestu gdje se formira pozitivni superzavršetak, uvođenjem DNK segmenata s negativnim superzavijenjem kako bi se smanjila napetost na molekularnom lancu i pomoglo u održavanju njegove topologije normalan.

Na mjestu gdje se uvode pramenovi s negativnim zavojem, djeluje ligaza, koja može spojiti oba kraja izrezanog lanca pomoću ATP-ovisnog mehanizma..

Upravo u ovom dijelu procesa kinoloni pokazuju svoj mehanizam djelovanja. Kinolon je umetnut između DNK i ligazne domene topoizomeraze II, uspostavljajući molekularne veze s obje strukture koje doslovno "zaključavaju" enzim koji sprječava ponovno spajanje DNA.

Fragmentacija DNA lanca

Čineći to, DNK lanac - koji mora biti kontinuiran da bi stanica bila održiva - počinje se fragmentirati, onemogućavajući staničnu replikaciju, transkripciju DNA i sintezu spojeva u stanici, što u konačnici dovodi do njegove lize (uništenja).

Vezivanje za topoizomerazu II glavni je mehanizam djelovanja kinolona na gram-negativne bakterije.

Međutim, uvođenje kemijskih modifikacija u najnovijim generacijama ovog lijeka omogućilo je razvoj molekula koje djeluju na gram-pozitivne bakterije, iako se u tim slučajevima mehanizam djelovanja temelji na inhibiciji topoizomeraze IV.. 

Inhibicija topoizomeraze IV 

Poput topoizomeraze II, topoizomeraza IV može razdvojiti i odrezati dvostruku heliksu DNA, ali u ovom slučaju se ne uvode segmenti s negativnim kovrčama..

Topoizomeraza IV je vitalna u negativnim bakterijama za dupliciranje stanica, budući da DNA "kćerne bakterije" ostaje vezana za DNK "matične bakterije", što je funkcija topoizomeraze IV da razdvoji oba lanca u točnoj točki da se omogući da obje stanice (praotac i kći) imaju dvije točno jednake kopije DNA.

S druge strane, topoizomeraza IV također pomaže eliminirati super-role proizvedene odvajanjem lanaca DNA, iako bez uvođenja niti s negativnim zavojem..

Kušajući djelovanje ovog enzima, kinoloni ne samo da inhibiraju umnožavanje bakterija, već također dovode do smrti bakterije u kojoj se nakuplja dugi lanac nefunkcionalne DNA, što onemogućuje usklađivanje s njegovim vitalnim procesima.

To je osobito korisno protiv gram-pozitivnih bakterija; stoga je učinjen intenzivan rad na razvoju molekule koja može ometati djelovanje ovog enzima, nešto što je postignuto u kinolonima treće i četvrte generacije.

Klasifikacija kinolona

Kinoloni su podijeljeni u dvije velike skupine: nefluorirani kinoloni i fluorokinoloni.

Prva skupina je također poznata kao kinoloni prve generacije i ima kemijsku strukturu vezanu za nalidiksičnu kiselinu, koja je tip molekule klase. Od svih kinolona, ​​to su oni koji imaju najviše ograničen spektar djelovanja. Trenutno se rijetko propisuju.

U drugoj skupini su svi kinoloni koji imaju atom fluora na položaju 6 ili 7 kinolinskog prstena. Prema njihovom razvoju, klasificiraju se kao kinoloni druge, treće i četvrte generacije.

Kinoloni druge generacije imaju širi spektar od kinolona prve generacije, ali još uvijek ograničeni na gram-negativne bakterije. 

Sa svoje strane, kinoloni treće i četvrte generacije osmišljeni su tako da djeluju i na gram-pozitivne klice, za koje imaju širi spektar nego njihovi prethodnici.

Ispod je popis kinolona koji pripadaju svakoj od skupina. Na prvom mjestu je popis antibiotika svake klase, odnosno najpoznatiji, korišten i propisan. U ostatku položaja nazivaju se manje poznate molekule skupine.

Kinoloni prve generacije

- Nalidiksična kiselina.

- Oksolinska kiselina.

- Pipemidska kiselina.

- cinoksacin.

Kvinoloni prve generacije trenutno se koriste samo kao urinarni antiseptici, jer njihove koncentracije u serumu ne dosežu baktericidne razine; stoga, oni igraju važnu ulogu u prevenciji urinarnih infekcija, osobito kada će obavljati instrumentacijske postupke na istoj.

Druga generacija kinolona 

- Ciprofloksacin (možda najčešće korišten kinolon, osobito u liječenju infekcija mokraćnog sustava).

- ofloksacin.

Ciprofloksacin i oflaxin dva su glavna predstavnika druge generacije kinolona s baktericidnim učinkom, kako u mokraćnom sustavu, tako iu sustavnom okruženju..

Lomefloksacin, norfloksacin, pefloksacin i rufloksacin također su dio ove skupine, iako se koriste rjeđe jer je njihovo djelovanje uglavnom ograničeno na urinarni trakt..

Osim aktivnosti protiv gram-negativnih bakterija, kinoloni druge generacije djeluju i protiv nekih enterobakterija, stafilokoka i, u određenoj mjeri, protiv Pseudomonas aeruginosa.

Kinoloni treće generacije 

- Levofloksacin (poznat kao jedan od prvih kinolona koji djeluje protiv streptokoka i formalno indiciran kod infekcija dišnog sustava).

- balofloxacin.

- temafloksacin.

- Paxufloxacina.

U ovoj skupini antibiotika dana je aktivnost prema gram-pozitivnom, žrtvujući malo aktivnosti protiv gram-negativnih.

Četvrta generacija kinolona 

Antibiotski tip ove skupine je moksifloksacin, koji je dizajniran s ciljem kombiniranja u jednom lijeku klasične aktivnosti protiv gram-negativnih fluorokinolona prve i druge generacije s aktivnošću protiv gram-pozitivnih treće generacije.

Gatifloksacin, klinafloksacin i prulifloksacin razvijeni su zajedno s moksifloksacinom; sve su to antibiotici širokog spektra sa sistemskim djelovanjem na gram-negativne, gram-pozitivne (streptokoke, stafilokoke), atipične bakterije (klamidija, mikoplazma) pa čak i str. aeruginosa.

reference

1. Hooper, D.C. (1995). Kinolonski način djelovanja. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T.D., & Brighty, K.E. (1996). Antibakterijski lijekovi za fluorokinolon: SAR, mehanizam djelovanja, otpornost i klinički aspekti. Medicinal research reviews, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., i Nakamura, S. (1993). Mehanizam djelovanja kinolona na DNA girazu Escherichia coli. Antimikrobna sredstva i kemoterapija, 37 (4), 839-845.
4. King, D.E., Malone, R., i Lilley, S.H. (2000). Nova klasifikacija i ažuriranje kinolonskih antibiotika. Američki obiteljski liječnik, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J.F. (1995). Klasifikacija i odnos strukture i aktivnosti fluorokinolona. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V.T. (2005). Kinoloni: prošlost, sadašnjost i budućnost. Kliničke infektivne bolesti, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... i Bonner, D.P. (2000). Antibakterijski spektar novog des-fluoro (6) kinolona, ​​BMS-284756. Antimikrobni agensi i kemoterapija, 44 (12), 3351-3356.