Tay-Sachsova bolest Simptomi, uzroci i liječenje



Tay-Sachsova bolest To je patologija genetskog nasljeđivanja koja utječe na središnji živčani sustav. Također poznat kao GM2 gangliosidoza, uzrokovan je nedostatkom esencijalnog enzima zvanog beta-heksosaminidaza A.

Ovaj enzim je odgovoran za razbijanje i uklanjanje toksičnog otpada koji nastaje djelovanjem mozga. U nedostatku enzima, ostaci se nakupljaju u obliku gangliozida i uzrokuju pogoršanje središnjeg živčanog sustava..

Šteta koju uzrokuje Tay-Sachsova bolest na neuronima je nepovratna i uglavnom pogađa mozak i kičmenu moždinu. Pogoršanje neurona rezultira progresivnim neurološkim poremećajima.

Simptomi se obično karakteriziraju tremorima ruku, defektima govora, slabošću mišića i gubitkom ravnoteže.

Osim toga, gluhoća, gubitak vidne sposobnosti, epileptički napadi, zaostajanje u rastu, razdražljivost, apatija i mentalna retardacija su drugi tipični znakovi.

Trenutno ne postoji tretman za liječenje bolesti. Ljudi koji pate od njega obično umiru između 4 i 5 godina nakon dijagnoze. Liječenje Tay-Sachsa jedan je od glavnih izazova suvremenih znanstvenih istraživanja.

Značajke Tay-Sachsove bolesti

Tay-Sachsova bolest je obuhvaćena Glangliosidosis GM2. To su skupine lizosomalnih bolesti u kojima se nakuplja gamliozid GM2 koji se ne metabolizira.

Razlozi zbog kojih se ne metaboliziraju mogu biti posljedica nedostatka enzima koji se nazivaju heksosaminidaza A i heksosaminidaza B. Ili zbog nedostatka aktivirajućeg proteina GM2.

Trenutno su opisane tri mutacije u tri različita gena koji mogu proizvesti GM2 glangliozidozu: Tay-Sachsova bolest, Sandhoffova bolest i nedostatak GM2 aktivatora..

Patologije lizomalnog nanosa pripada skupini prirođenih metaboličkih bolesti, od kojih je poznato oko 70 bolesti. Sve te promjene karakterizira nedostatak vitalnog enzima.

Nisu svi oni utječu na mozak, ali mnogi to čine. To je slučaj Tay-Sachsa koji se definira kao GM2 gagliozidoza uzrokovana nedostatkom heksosaminidaze A.

Nedostatak ovog enzima se proizvodi mutacijama u alfa podjedinici navedenog enzima. Zbog toga se Tay-Sachs smatra genetskom patologijom.

simptomi

Tay-Sachsova bolest predstavlja niz uobičajenih simptoma koji se manifestiraju u svim slučajevima. Međutim, simptomatologija se može očitovati na različite načine kod svakog pacijenta.

Varijabilnost usvojenog kliničkog oblika uglavnom ovisi o mutaciji koja je naslijeđena iz patologije. Isto tako, progresija bolesti je izravno povezana s količinom heksosaminidaze koju je pogođena osoba Tay-Sachsa imala.

Što je manja količina heksosaminidaze, veća je akumulacija gangliosidoze i, stoga, jače oštećenje mozga i prikazani simptomi. Kao odgovor na ove kriterije, postavljena su tri klinička oblika Tay-Sachsa.

Dijete Tay-Sachs

Ova varijanta bolesti, također poznata kao Tay-Sachs ranog ili akutnog djeteta, klasični je oblik patologije. Isto tako, ona je i najagresivnija i najbrža.

Djeca oboljela od Tay-Sachsa obično nemaju heksosaminidazu, tako da razaranje mozga počinje u vrlo ranim fazama. Najčešći je da počinje već tijekom trudnoće.

Na rođenju dijete predstavlja zdravo stanje bez ikakve simptomatologije. Međutim, između tri i šest mjeseci života počinju se pojavljivati ​​prve manifestacije.

U to je vrijeme konotiran kao normalan razvoj koji se usporava i pojavljuju se problemi vida. Posebno su smanjeni kontakt očima i vizualni fokus.

Povećani osjećaj sluha, koji uzrokuje pretjerani odgovor na strah na određene slušne podražaje (hiperakuzija) je još jedan od glavnih simptoma u ovim fazama.

Isto tako, još jedan patognomonski simptom bolesti je crvena boja u makuli, područje blizu optičkog živca. Ova manifestacija je obično jedan od glavnih znakova koji omogućuju dijagnozu jer se može otkriti jednostavnim oftalmološkim pregledom..

S vremenom se gubitak psihomotornih sposobnosti postupno povećava. Tu je i smanjenje mišićnog tonusa (hipotonija) koje na kraju uzrokuje generaliziranu slabost.

Nakon toga, beba postaje nesposobna za valjanje, puzanje, sjedenje i hvatanje predmeta. Kao što se pojavljuje nemogućnost gutanja i komplikacija u disanju, spastičnosti i ukočenosti ekstremiteta.

Općenito, u dobi od 2 godine dijete već ima spastičnu tetraplegiju, epileptičke napade i rekurentne napadaje. Pokretljivost mišića, vid i većina mentalnih sposobnosti su potpuno izgubljeni.

U većini slučajeva dolazi do značajnog povećanja veličine lubanje i masovnog oštećenja živčanog sustava. Smrtnost ovog kliničkog oblika Tay-Sachsove bolesti obično se javlja između 2 i 4 godine života.

Maloljetni Tay-Sachs

Za razliku od novorođenčadi Tay-Sachs, pogođeni subjekti juvenilnog Tay-Sachsa ne rađaju se s potpunom odsutnošću heksosaminidaze. U ovom slučaju, bebe obično imaju nisku proizvodnju ovog enzima, koji se raspada tijekom prvih godina života.

Na taj način, simptomatologija je obično nešto kasnije i obično se ne manifestira do otprilike 2-5 godina života. Međutim, postoje određene kontroverze u utvrđivanju starosti početka ovog kliničkog oblika Tay-Sachsa.

Neki autori postuliraju da počinje između prve i desete godine života, dok se druga uklapa između 2 i 18 godina. Međutim, unatoč činjenici da se razvoj simptoma obično kasni, u vrlo malom broju slučajeva pojavljuju se nakon adolescencije.

Prikazana simptomatologija vrlo je slična onoj koju smo komentirali o dojenčadi Tay-Sachs. No, razvoj može biti sporiji, osobito u slučajevima kada se manifestacije pojavljuju nakon 5 godina života.

Preživljavanje ovog kliničkog oblika je također varijabilnije. Većina oboljelih obično umire između 2 i 4 godine nakon dijagnoze bolesti. Međutim, u nekim slučajevima može se prevladati prvo i čak drugo desetljeće života.

Tay-Sachas kasni

Tay-Sachsova bolest može također nastupiti u odrasloj dobi. U tim slučajevima, prikazana je i simptomatologija i dob početka bolesti.

Općenito, prvi se simptomi javljaju tijekom adolescencije, što ukazuje na disartriju, ataksiju, tremor i hipotoniju. Grčevi i grčevi mišića također su uobičajeni simptomi u ranim fazama.

U svakom slučaju mogu se pojaviti različiti simptomi, ali se slabost u proksimalnim mišićima pojavljuje u svim njima. Problemi sjedenja, ustajanja iz kreveta ili gubitka ravnoteže obično su tipične manifestacije.

Depresivne epizode, psihotična epidemija i druge psihološke promjene javljaju se do 30% slučajeva kasnog Tay-Sachsa. Starost smrti ovog kliničkog oblika bolesti može biti vrlo promjenjiva, ali rijetko prelazi četvrtu dekadu života.

dijagnoza

Da bi se dijagnosticirala Tay-Sachsova bolest, potrebno je analizirati razine heksosaminidaze. Na taj način procjena manifestne simptomatologije nije dovoljna za njegovu dijagnozu, te je potrebna biokemijska analiza.

U novorođenčadi Tay-Sachs, bebe pokazuju odsutnost heksosaminidaze, au juvenilnom i kasnom Tay-Sachsu vrlo niske razine ovog enzima prisutne su u krvi..

U tom smislu, izvođenje genetske analize kako bi se potvrdila bolest i identificirale mutacije u HEX-A genu koje uzrokuje nedostatak heksosaminidaze, vrlo je koristan alat za dijagnozu patologije..

Konačno, nositelji patologije, progenitori, mogu izvršiti analizu za mjerenje razine heksosaminidaze u krvi. Ovaj posljednji test se obično preporučuje kako bi se proširio na obiteljsku grupu i pronašao druge moguće Tay-Sachs nosače.

uzroci

Uzrok ove patologije je mutacija gena, HEX-A gena. Taj se gen nalazi na dugom kraku kromosoma 15, a mutacija u njemu uzrokuje Tay-Sachsovu bolest.

Gen HEX-A sadrži upute za stvaranje vrlo važnog dijela enzima beta-heksosaminidaze A. Kada je gen HEX-A mutiran, ovaj enzim nije generiran.

Heksosaminidaza A nalazi se u lismasama, strukturama koje se nalaze unutar stanica. Glavna funkcija enzima je razbijanje otrovnih tvari neurona.

Konkretno, beta-heksosaminidaza A je odgovorna za razbijanje masne tvari zvane gangliosidosid GM2. Kada tijelo nije u stanju proizvesti taj enzim (zbog genetske mutacije) postoji nakupljanje toksina u neuronima mozga. Ta činjenica proizvodi progresivno razaranje neurona i pojavu Tay-Sachsovih simptoma.

Prijenos ove patologije provodi se prema obrascu autosomno recesivnog nasljeđivanja. Stoga, da bi se razvila patologija, potrebno je da oba roditelja budu nositelji kopije genske mutacije. Ako je samo jedno, dijete neće razviti Tay-Sachs.

Nositelji bolesti mogu imati nešto nižu proizvodnju heksosaminidaze nego obično, ali nema simptoma. Isto tako, kada su oba roditelja nositelji, dijete može imati 3 mogućnosti:

  1. Ako niti jedan od roditelja ne prenese genetsku mutaciju, dijete će se roditi zdravo i vjerojatno neće razviti Tay-Sachs.
  1. Ako samo jedan od roditelja prenositelja prenese genetsku mutaciju na dijete, dijete neće razviti bolest, ali će biti nositelj. Kao i tvoji roditelji.
  1. Ako oba roditelja prenesu mutirani gen na dijete, na dijete će utjecati Tay-Sachs. Ovisno o mutacijama koje ste naslijedili, možete predstaviti neke od kliničkih varijanti. Ali prije ili kasnije razvit će Tay-Sachs.

rasprostranjenost

Porijeklo Tay-Sachsa nalazi se u populaciji Ashkenzi-jevskog podrijetla. Njegovo porijeklo odgovara na mutaciju gena Hex-A koji je vrlo rasprostranjen u toj etničkoj skupini.

Tako je i prevalencija Tay-Sachsa mnogo viša među potomcima aškenijskog židovskog podrijetla. To znači da je ova patologija osobito prisutna u Srednjoj Europi i istočnoj Europi.

Konkretno, procjenjuje se da je prevalencija Tay-Sachsa među ovom populacijom 27%.

Što se tiče ostalih etničkih skupina, Tay-Sachs se također može razviti, ali je njegova prevalencija značajno niža.

Danas se procjenjuje da bi u općoj populaciji 1 na svakih 360.000 ljudi bilo pogođeno Tay-Sachsom, a jedan od 250 bi bio nosilac patologije..

liječenje

Trenutno ne postoji tretman za liječenje ove patologije ili bolesti povezanih s Tay-Sachsom. Zapravo, pogođena djeca danas nemaju nade za život.

Nesumnjivo, liječenje ove patologije jedan je od glavnih izazova znanosti, koja sve više inicira više istraživanja usmjerenih na postizanje lijekova koji mogu izliječiti Tay-Sachs.

U stvari, lijek za ovu patologiju također bi bio lijek za više od 70 bolesti liozomskog ležišta. Parkinsonova, Alzheimerova ili multipla skleroza su najpoznatiji i najčešći.

Danas, ljudi pogođeni Tay-Sachsom primaju samo terapije i palijativnu skrb. To je obično uobičajeno kod drugih degenerativnih ili neuromuskularnih bolesti.

Rana stimulacija, fizioterapija, radna terapija, govorna terapija, terapija gutanja, respiratorna fizioterapija, hidroterapija ili glazbena stimulacija najčešće se koriste.

Međutim, ove intervencije samo poboljšavaju dobrobit osobe pogođene Tay-Sachsom i usporavaju pojavu simptoma, ali ne dopuštaju izlječenje bolesti..

S druge strane, lijekovi kao što su baklofen i levetiracetam, valproična kiselina ili benzodiazepini koriste se za borbu protiv simptoma bolesti, kao što su ukočenost mišića, spastičnost i napadaji mišića.. 

reference

  1. Cachon-Gonzalez MB, Wang SZ, Lynch A, Ziegler R, Cheng SH, Cox TM. Učinkovita genska terapija u autentičnom modelu bolesti povezanih s Tay-Sachs-om. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 10373-8.
  1. Šljunak R, Kaback M, Proia R, Sandhoff K, Suzuki K, G2 Gangliozidi. U: Scriver, Beaudet, Valle, Sly (urednici) Metaboličke i molekularne baze naslijeđene bolesti 8. McGraw Hill 2001; pp3827-76.
  1. López Marín, Laura; González Gutiérrez-Solana. Luis. "Napredak u liječenju lizosomalnih bolesti u djetinjstvu". AEEECM, Mayo Editions S.A., 2011.
  1. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami H, Mi Y, Tifft CJ, Proia RL. Molekularna patofiziologija u Tay-Sachs i Sandhoff bolestima otkrivena profiliranjem gena. Hum Mol Genet 2002; 11: 1343-50.