Canavanova bolest Simptomi, uzroci, tretmani

Bolest Canavan to je rijetka genetska bolest koja nastaje zbog oštećenja živčanih stanica u mozgu i ne može međusobno komunicirati.

Ova bolest je prisutna u svakom društvu i etničkoj skupini, iako je mnogo češća u aškenaskoj židovskoj populaciji (nastanjenoj na istoku srednje Europe) i njihovim potomcima, gdje je pogođena 1 na svakih 6.400-13.00 ljudi. Globalna prevalencija je nepoznata.

Karakteristike Canavanove bolesti

Ova bolest je unutar skupine leukodistrofija. Ova kategorija obuhvaća sve genetske poremećaje u kojima je oštećena mijelinska ovojnica koja okružuje aksone neurona i stoga nema dobre komunikacije između neurona.

Najčešći i, ujedno, najteži oblik ove bolesti je neonatalna ili infantilna. Ovaj oblik Canavanove bolesti pogađa novorođenčad ili u prvim godinama života.

Djeca koja boluju od ove bolesti nemaju nikakvih problema tijekom prvih mjeseci života, ali ona počinju cvjetati između 3 i 5 mjeseci.

Glavni simptomi su zbog deficita u razvoju, gdje djeca imaju motoričke probleme koji ih sprečavaju da se okrenu, okrenu glavu ili sjednu bez ikakve potpore..

Ostali uobičajeni simptomi su slabost mišića (hipotonija), nenormalan razvoj glave (makrocefalija) i razdražljivost. U manjoj mjeri, također mogu imati problema s prehranom, napadima i problemima sa spavanjem.

Još jedna manje uobičajena forma je Canavanova bolest nastanka u srednjem djetinjstvu ili adolescenciji. Djeca i adolescenti s ovom bolešću imaju problema s jezičnim razvojem i motoričkim sposobnostima, ali ti su problemi često tako blagi da ih se ne identificira kao simptome Canavanove bolesti..

Očekivano trajanje života osoba koje imaju Canavanovu bolest vrlo je heterogeno, značajno varirajući prema vremenu početka bolesti.

Djeca koja pate od neonatalne ili novorođenčadi obično žive samo nekoliko godina, iako neki dosežu adolescenciju i vrlo malo do odrasle dobi. Dok oni koji pate od maloljetničkog oblika imaju normalan životni vijek.

simptomi

Kao što je već spomenuto, postoje dvije dobro diferencirane forme Canavanove bolesti: pojavljivanje neonatalnog ili djetinjstva i početak u srednjem djetinjstvu ili adolescenciji.

Neonatalno ili novorođenče

Simptomi Canavan-ove bolesti novorođenčeta ili novorođenčeta vrlo su ozbiljni, obično se ne primjećuju do 3-50 mjeseci starosti i uključuju makrocefaliju, gubitak motoričke kontrole glave i deficite u razvoju. Deficiti razvoja postaju očitiji kako dijete raste.

Najteži simptomi su oni povezani s motoričkim problemima, budući da djeca ne mogu sjediti ili stajati bez podrške, hodanja ili razgovora. Kada postanu starije, hipotonija može dovesti do spastičnosti.

Čak i ako imaju sve te motoričke probleme, oni mogu naučiti interakciju u društvu, osmijeh, istaknuti objekte ...

Neka djeca također pate od atrofije vida, što uzrokuje vidne probleme, iako još uvijek mogu vizualno identificirati objekte.

Kada simptomi rastu, oni se pogoršavaju uzrokujući probleme sa spavanjem, napadima i problemima u hranjenju. Dijete postaje potpuno ovisno i treba pomoć za obavljanje bilo kojeg zadatka.

Očekivano trajanje života ove djece je prilično kratko, većina umire za nekoliko godina, iako neki žive do adolescencije ili odrasle dobi.

Prosječno djetinjstvo ili adolescencija

Canavanova bolest pojave u srednjem djetinjstvu ili adolescenciji je blaža od prethodne. Simptomi uključuju neke poteškoće u verbalnom i motoričkom razvoju.

Iako su obično tako blage da se ne identificiraju kao simptomi Canavanove bolesti, ova se bolest obično dijagnosticira nakon provedbe analize mokraće, jer je jedan od markera visoka koncentracija N-acetil aspartinske kiseline (NAA). , za akronim na engleskom jeziku) u mokraći.

uzroci

Ova bolest je uzrokovana mutacijom u genu zvanom ASPA. Ovaj gen je kontrola enzima aspartoacylase, koji je odgovoran za razgradnju molekula NAA.

Mutacija ASPA gena uzrokuje aspartoacilazu da smanji njegovu učinkovitost, tako da neće razgraditi dovoljno NAA molekula i doći će do visoke koncentracije ove tvari. Što se prije ova mutacija dogodi, to ima i gore učinke.

Iako funkcioniranje NAA molekula nije dobro shvaćeno, čini se da su uključeni u transport molekula vode kroz neurone, a višak ove tvari sprječava stvaranje novog mijelina i uništava postojeći. To uzrokuje da veze između neurona ne rade ispravno i da se mozak ne može normalno razvijati.

Osim toga, ova se bolest može naslijediti autosomno recesivno. Dakle, ako je svaki član para nositelj patogene varijante gena ASPA i odluče imati dijete, vjerojatno će:

• Dijete predstavlja bolest u 25% slučajeva.
• Dijete je nosilac u 50% slučajeva, ali nema problema.
• Sin nije čak ni prijevoznik za 25%.

Vrlo je važno da pojedinci koji pripadaju rizičnoj populaciji, u ovom slučaju potomci aškenaskih Židova, imaju genetsku analizu kako bi provjerili jesu li oni nositelji gena ASPA prije nego što imaju dijete.

liječenje

Liječenje ovisi o obliku bolesti i simptomima koje svaki pojedinac predstavlja.

Liječenje neonatalne ili infantilne Canavanove bolesti

Trenutno ne postoji lijek za Canavanovu bolest, tako da su dostupne terapije usmjerene na poboljšanje kvalitete života pacijenta pružanjem podrške, njegovanjem i hidratacijom te prevencijom i liječenjem infekcija..

Preporučuje se da djeca dobiju fizioterapeutski tretman kako bi poboljšali svoje držanje i svoje motoričke sposobnosti, izbjegli i liječili kontrakture i probleme s mišićima, kao što su čirevi dekubitusa. Također mogu sudjelovati u terapijskim i edukacijskim programima kako bi poboljšali svoje komunikacijske vještine.

Liječenje lijekovima uključuje antiepileptičke lijekove (AED) ako dijete pati od napadaja, acetazolamida (trgovačko ime Diamox).^®) za smanjenje intrakranijalnog tlaka i injekcije botulinum toksina (Botox)^®) liječiti spastičnost ako je prisutna.

Potrebno je svakih 6 mjeseci pratiti stanje djeteta i njegov razvoj.

Liječenje Canavanove bolesti srednjeg djetinjstva ili adolescencije

Ljudi koji pate od ovog oblika bolesti imaju mnogo blaže simptome, pa im je obično potrebna samo terapija kako bi poboljšali svoj jezik ili posebne obrazovne programe. Ne trebaju nikakve lijekove.

Preporučuje se godišnje praćenje stanja djeteta.

Nove terapijske terapije

Učinkovitost drugih terapija u modelima ljudi i životinja se trenutno proučava.

Studije s ljudima

- Nevirusni vektor

Učinkovitost genetske transplantacije istražuje se u mozgu djece s Canavanovom bolešću, koristeći nevirusni vektor.

Prvi rezultati pokazuju da ova vrsta transplantata dobro podnose djeca i uzrokuje neke biokemijske, radiološke i metaboličke promjene, ali nije korisno izliječiti bolest, tako da se testovi i dalje provode (Leone i sur. 2000, Janson i sur. do 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee i sur. (2006) provode studiju u kojoj se zdravi ASPA gen transplantira na nekoliko mjesta dječjeg tijela, koristeći AAV2 kao vektor. U jednom od testova u kojima je sudjelovalo 10 djece volontera. U 3 od njih transplantat je radio i neutralizirao njegova antitijela, ali nijedna se od djece nije poboljšala.

- Litijev citrat

Litij citrat može smanjiti razinu koncentracije NAA u mozgu, tako da Assadi et al. (2010) odlučili su provesti eksperiment u kojem su davali litij citrat 6 osoba s Canavanovom bolešću 60 dana.

Utvrđeno je da su koncentracije NAA u bazalnim ganglijima i bijeloj tvari frontalnog režnja, iako nisu pronađena klinička poboljšanja..

- Glicerol triacetat

Nedostatak enzima aspartoacilaze uzrokuje niske razine acetata u mozgu, pa su Mahavarao i njegov tim (2009) odlučili primijeniti glicerol triacetat na dva pacijenta s Canavalovom bolešću kako bi podigli razinu acetata i vidjeli je li to povećano također razine aspartoacilaze.

Pacijenti su dobro podnosili spoj, iako nisu pronađena klinička poboljšanja. Trenutno provode testove primjenom veće količine glicerol triacetata.

Studije sa životinjama

Jedan od načina stvaranja životinjskih modela koji predstavljaju bolest jest stvaranje životinja nokaut. Ove životinje, obično miševi, genetski su modificirane kako bi uklonile ili promijenile gen koji se mijenja u bolesti. U ovom slučaju modificirani gen je ASPA gen.

Životinjski modeli služe kako bi bolje razumjeli bolest, proučili njezinu biološku korelatu i provjerili učinkovitost novih tretmana.

Matalon i sur. (2003) koristili su miševe nokaut za provjeru učinkovitosti genske terapije s AAV2 kao vektora. Otkrili su da je došlo do poboljšanja mijelinskih ovojnica, ali samo u nekim dijelovima, a ne u cijelom mozgu.

Tim Surendrana u suradnji s korporacijom Genzyme (2004) testirao je liječenje transplantacijom matičnih stanica. Otkrili su da su proizvedeni novi oligodendrociti, ali nedovoljni da obnove sve mijelinske ovojnice.

Drugi tim pokušao je terapiju koja se sastojala od zamjene enzima aspartoaciclasa koji nisu dobro funkcionirali s novim koji su ubrizgavani u peritoneum miševa. nokaut.

Kratkoročni rezultati pokazali su da su enzimi uspjeli proći krvno-moždanu barijeru (dosegnuvši svoj cilj) i mogli su značajno smanjiti razine NAA u mozgu. Iako su ti rezultati obećavajući, potrebno je provesti longitudinalnu studiju kako bi se provjerili dugoročni učinci (Zano et al., 2011)..

dijagnoza

Prvi znakovi koji upozoravaju liječnike da nešto nije u redu su fizičari, osobito hipotonija i makrocefalija.

Uobičajeno, ako se ti znakovi promatraju, obično se provodi neuroimaging studija s djetetom kako bi provjerila pokazuje li znakove leukodistrofije, kao što je manja gustoća bijele tvari. Važno je napomenuti da je ovaj test manje djelotvoran u djece s Canavanovom bolešću u srednjem djetinjstvu ili adolescenciji.

Kada se dokaže da dijete pati od leukodistrofije, provode se specifičniji testovi kako bi se isključile druge bolesti, a to su:

• Provjerite razine NAA sa:
  • Analiza urina.
  • Analiza amnionske tekućine (ako dijete još nije rođeno).
• Provjerite aktivnost aspartoaciclasse enzima putem:
  • Kulture stanica kože za provjeru razine fibroblasta (iako je ovaj test nepouzdan).
  • Razine ovog enzima u bijelim krvnim stanicama i trombocitima.
  • Amniociti (fetalne stanice) ako dijete još nije rođeno.

Posljednji korak za potvrdu bolesti bio bi provođenje genetske studije na sljedeći način:

1. Provjereno je jesu li prisutne neke od patogenih varijanti ASPA gena (najpoznatiji su p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter i p.Ala305Glu).
2. Ako je prisutna samo jedna od ovih varijanti, ili nije prisutna, provodi se analiza sekvenci.
3. Ako se u analizi sekvenciranja nađe samo jedna varijanta ili nijedna, provodi se analiza duplikacije i brisanja.

reference

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litij citrat smanjuje prekomjerni intra-cerebralni N-acetil aspartat u Canavan-ovoj bolesti. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Prijenos gena aspartoacilaze u središnji živčani sustav sisavaca s terapijskim implikacijama za Canavanovu bolest. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Gliceril triacetat za Canavanovu bolest: ispitivanje s niskim dozama u dojenčadi i procjena veće doze za toksičnost u modelu tremor štakora. J Naslijediti Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-povezan virusno posredovan gen aspartoacilaze prenosi se u mozak miša s nokautom za bolest kanavana. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavanova bolest. U R. Pagon, M. Adam i H. Ardinger, GeneReviews (Internetska stranica). Seattle: Sveučilište u Washingtonu.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Imuni odgovori na AAV u fazi I studije za Canavanovu bolest. J Gene Med., 2006, 8: 577-88.
8. Nacionalni institut za zdravlje, NIH. (21. lipnja 2016.). Canavanova bolest. Preuzeto iz Genetics Home Reference.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. , Brain Res Dev Brain Res 2004, 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifikacija aspartoacilaze za potencijalnu primjenu u terapiji zamjene enzima za liječenje Canavanove bolesti. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.