Mitohondrijske bolesti Simptomi, uzroci, tretmani



mitohondrijske bolesti oni su vrlo heterogena skupina poremećaja koji nastaju kao rezultat disfunkcije mitohondrijskog respiratornog lanca (Chinnery, 2014).

Oni su rezultat spontanih ili naslijeđenih mutacija, bilo u mitohondrijskoj DNA (mtDNA) ili u nuklearnoj DNA (nDNA), što dovodi do izmijenjenih funkcija proteina ili RNA molekula (ribonukleinske kiseline) koje normalno obitavaju u mitohondrijima ( Uited Mitochondrial Disease Foundation.

Mitohondrijski respiratorni lanac (CRM) sastoji se od pet kompleksa (I, II, III, IV i V) i dvije molekule koje djeluju kao veza, koenzim Q i citokrom c. Širok raspon promjena u oksidacijskom metabolizmu mitohondrija, uvjetuje heterogene okvire pod nazivom mitohondrijske bolesti (Eirís, 2008).

No, da bismo bolje razumjeli od čega se ti poremećaji sastoje, moramo znati što su mitohondriji.

Što su mitohondriji?

Mitohondrije su citoplazmatske organele uključene u oksidativnu fosforilaciju. Oni su odgovorni za stvaranje više od 90% energije potrebne tijelu za održavanje života i podršku rasta.

Kada mitohondriji ne uspiju, svaki put se manje i manje energije generira unutar stanice uzrokujući oštećenje stanica, pa čak i staničnu smrt.

Ako se ovaj proces ponavlja u cijelom tijelu, cijeli sustav počinje propadati, a život osobe koja ga pati može biti ozbiljno ugrožena..

Bolest uglavnom pogađa djecu, ali početak bolesti kod odraslih postaje sve češći (United Mitochondrial Disease Foundation)..

Kada su mitohondrije jasne, poznato je da svaka ljudska stanica sadrži tisuće kopija mitohondrijske DNA (mtDNA). Na rođenju su obično svi identični, što se naziva homoplazma. Nasuprot tome, pojedinci s mitohondrijskim poremećajima koji su rezultat mutacije mtDNA mogu sadržavati mješavinu mutirane i divljeg tipa mtDNA unutar svake stanice, koja se naziva heteroplazma. (Chinnery, 2014).

Dok neki mitohondrijski poremećaji utječu samo na jedan organ, na primjer, oko Leberove nasljedne optičke neuropatije, mnogi drugi mitohondrijski poremećaji uključuju višestruke organske sustave i često pokazuju neurološka i miopatska svojstva. Mitohondrijski poremećaji mogu se pojaviti u bilo kojoj dobi (Chinnery, 2014).

Prevalencija mitohondrijskih bolesti

Što se tiče rasprostranjenost, Mitohondrijski poremećaji su češći nego što se ranije mislilo, do te mjere da su jedan od najčešćih nasljednih poremećaja metabolizma..

Na temelju dostupnih podataka, konzervativna procjena prevalencije mitohondrijskih bolesti iznosi 11,5 na 100 000 stanovnika (Chinnery, 2014)..

Arpa i suradnici (2003) procjenjuju da je prevalencija izračunata u Španjolskoj 5,7: 100 000 za osobe starije od 14 godina.

Popis najčešćih mitohondrijskih bolesti

Budući da mitohondrije obavljaju različite funkcije u različitim tkivima, doslovno postoje stotine mitohondrijskih bolesti.

Svaki poremećaj proizvodi spektar simptoma i znakova koji mogu biti zbunjujući za pacijente i liječnike u ranim stadijima dijagnoze.

Zbog složene interakcije između stotina gena i stanica koje moraju surađivati ​​kako bi naš stroj za metabolizam funkcionirao glatko, to je obilježje mitohondrijskih bolesti koje identične mutacije mtDNA mogu proizvesti ne-identične bolesti (United Mitochondrial Disease Foundation)..

Stoga su neki od najčešćih sindroma i znakova mitohondrijske patologije sljedeći (Chinnery, 2014; Udruga pacijenata s mitohondrijskom patologijom):

  • Alpers-Huttenlocher sindrom: Karakterizira ga hipotonija, napadaji i zatajenje jetre.
  • Sindrom ataksične neuropatije: Karakterizirani su epilepsijom, dizartrijom i / ili miopatijom.
  • Kronična progresivna vanjska oftalmoplegija (CPEO): Kurs s vanjskom oftalmoplegijom, bilateralnom ptozom i blagom proksimalnom miopatijom.
  • Kearns-Sayreov sindrom (KSS): Progresivna vanjska oftalmoplegija koja počinje prije 20 godina, pigmentna retinopatija, ataksija, miopatija, disfagija, dijabetes, hipoparatireoidizam, demencija.
  • Pearsonov sindrom: Sideroblastična anemija u djetinjstvu, pancitopenija, egzokinska insuficijencija pankreasa, defekti tubularnih bubrega.
  • Miopatija i infantilna laktacidoza: Hipotonija u prvoj godini života, poteškoće s hranjenjem i disanjem. Fatalna forma mogla bi biti povezana s kardiomiopatijom i / ili Toni-Fanconi-Debre sindromom.
  • Leighov sindrom: Znakovi encefalopatije malog mozga i moždanog stabla nastanka novorođenčadi, majčine povijesti neurološke bolesti ili Leighovog sindroma.
  • Sindrom mitohondrijske DNA (MDS): Započnite tijekom djetinjstva i karakterizira ga slabost mišića i / ili zatajenje jetre.
  • Neurogena slabost s ataksijom i pigmentom rinitisa (NARP): Periferna neuropatija nastupa odraslih ili kasnog djetinjstva, ataksija, pigmentna retinopatija.
  • Mitohondrijska encefalomiopatija s laktičkom acidozom i epizodama moždanog udara (MELAS sindrom): Epizode koje simuliraju moždane udare prije 40. godine starosti, napadaje i / ili demenciju i laktičnu acidozu.
  • Mioklonična mioklonička epilepsija sa senzornom ataksijom (MEMSA): Karakterizira ih miopatija, napadaji i cerebelarna ataksija.
  • Mioklonična epilepsija s razderanim crvenim vlaknima (Merrf): Mioklonije, napadaji, cerebelarna ataksija, miopatija, demencija, optička atrofija i spastičnost.
  • Mitrohondrijska neurogastrointestinalna encefalopatija (MNGIE): Početak prije 20-te godine, progresivna vanjska oftalmoplegija, ptoza, slabost ekstremiteta i probavni problemi.
  • Nasljedna optička neuropatija Leber (Lhon): Blijeda dvostrana subakutna vizualna insuficijencija. Prosječna starost početka 24 godine. Veća prevalencija u žena nego u muškaraca s omjerom 4: 1. Karakterizirani su sindromom distonije i srčane preekscitacije.

simptomi

Simptomi mitohondrijskih bolesti su vrlo različiti i ovise, između ostalog, o tome gdje se oštećenje nalazi.

Neki mitohondrijski poremećaji utječu samo na jedan organ, ali većina uključuje više sustava.

Dakle, najčešći opći simptomi od mitohondrijske bolesti uključuju:

  • Defekt rasta
  • Psihomotorna retardacija
  • Parazitska ptoza
  • Vanjska oftalmoplegija
  • Poremećaji oka
  • Proksimalna miopatija
  • Netolerancija prema vježbanju
  • Središnja ili periferna hipotonija
  • kardiomiopatija
  • Senzorineuralna gluhoća,
  • Optička atrofija
  • Pigmentna retinopatija
  • Šećerna bolest
  • Gastrointestinalni poremećaji
  • Sindrom malapsorpcije
  • Endokrini poremećaji
  • Hematološki poremećaji

simptomi povezani s središnjim živčanim sustavom Oni se često mijenjaju i među njima su:

  • encefalopatija
  • konvulzije
  • demencija
  • migrena
  • Epizode slične moždanom udaru
  • ataksija
  • spastičnost

(Chinnery, 2014; Eiris, 2008)

uzroci

Mitohondrijski poremećaji mogu biti uzrokovani defektima u nuklearnoj DNA (nDNA) ili mitohondrijskoj DNA (mtDNA).

Nuklearni genetski defekti mogu se naslijediti autosomno dominantno ili autosomno recesivno. Mitohondrijski defekti DNA prenose se putem majčinskog nasljeđivanja.

Delecije mitohondrijske DNA općenito se javljaju de novo i stoga uzrokuju bolest kod jednog člana obitelji.

Otac oboljele osobe nije izložen riziku da ima patogenu varijantu mtDNA, ali majka oboljele osobe obično ima patogenu varijantu mitohondrija i može imati ili ne mora imati simptome (Chinnery, 2014).

 Dijagnoza mitohondrijskih bolesti

S više od 1000 nuklearnih gena koji kodiraju mitohondrijske proteine, molekularna dijagnoza može biti izazov. (Chinnery, 2014).

Stoga se dijagnoza mitohondrijskih bolesti temelji na kliničkoj sumnji, što sugeriraju podaci anamneze, fizički pregled i rezultati općih komplementarnih istraživanja. Kasnije se izvode specifični testovi mitohondrijske disfunkcije.

istraživanja su obično potrebna u procesu proučavanja bolesti uključuju:

  • Pregled fundusa koji omogućuje promatranje unutarnje jabučice kako bi se dijagnosticirala bolest.
  • Elektroencefalografija (EEG).
  • Auditivni evocirani potencijali, somatosenzorni potencijali i vizualni evocirani potencijali.
  • Elektromiogram (EMG).
  • Elektro-neurografska studija, kao i neuroimaging testovi kao što su CT mozga i, posebno, cerebralna magnetska rezonanca (MR), mogu biti vrlo korisni spektroskopski MR.

Primjerice, primijećeno je da su bilateralni hiperintenzivni signali u jezgri baze tipični za Leigh-ov sindrom.

Infarktom slične lezije u zadnjoj moždanoj hemisferi prisutne su u MELAS sindromu, dok se difuzno abnormalni signali cerebralne bijele tvari vizualiziraju u Kearn-Sayreovom sindromu..

Kalcifikacije ganglija baze uobičajene su kod MELAS-a i Kearn-Sayreovog sindroma (Eirís, 2008).

Obično se radi i a početno istraživanje metabolizma zatim obaviti dijagnostičke potvrdne testove kao što su morfološke i histoenzimske studije, elektronska mikroskopija, biokemijska studija i genetska studija s ciljem dokazivanja promjena u mtDNA iu budućnosti i DNA.

Što se tiče genetička studija, nađeno je da je kod nekih pojedinaca klinička slika karakteristična za specifični mitohondrijski poremećaj, a dijagnoza se može potvrditi identifikacijom patogene varijante mtDNA..

Nasuprot tome, u većine pojedinaca to nije slučaj, a potreban je strukturiraniji pristup, proučavanje iz obiteljske povijesti, analiza krvi i / ili koncentracija laktata u likvoru do neuroimaging studija, srčane procjene, i molekularno genetska ispitivanja.

Konačno, u mnogim pojedincima kod kojih molekularno genetski test ne pruža mnogo informacija ili ne može potvrditi dijagnozu, mogu se provesti različita klinička ispitivanja, kao što je biopsija mišića za funkciju dišnog lanca (Chinnery, 2014).

liječenje

Ne postoji specifično kurativno liječenje mitohondrijskih bolesti. Liječenje mitohondrijske bolesti je u velikoj mjeri podupiruće, palijativno i može uključivati ​​ranu dijagnozu i liječenje dijabetesa, srčani ritam, korekciju ptoze, zamjenu intraokularnih leća za katarakte i kohlearnu implantaciju. senzorinuralni gubitak sluha (Chinney, 2014).

Među opće mjere oni se susreću (Eirís, 2008):

  • Izbjegavanje toplinskog stresa (vrućica ili niske temperature)
  • Izbjegavajte intenzivne tjelesne aktivnosti. Aerobna tjelovježba, međutim, može poboljšati kapacitet mišićne energije.
  • Izbjegavanje depresivnih lijekova za mitohondrijski respiratorni lanac (fenitoin, barbiturati) kao i inhibitori sinteze mitohondrijskih proteina (kloramfenikol, tetraciklini) ili metabolizma karnitina (valproinska kiselina) (Eirís, 2008).

Među farmakološke mjere oni se susreću (Eirís, 2008):

  • Koenzim Q10 (ubikinon): Snažan antioksidans koji prenosi elektrone iz kompleksa I i II na citokrom C.
  • Idebenon: sličan CoQ10. Prelazi krvno-moždanu barijeru i ima antioksidacijsku snagu.
  • Vitamini: kao riboflavin i natrijev sukcinat. Liječenje vitaminom K i C poboljšava oksidativnu fosforilaciju. U nekim promjenama mitohondrijskog respiratornog lanca zabilježeno je izolirano kliničko poboljšanje primjene tiamina, niacinamida i riboflavina, budući da djeluju kao kofaktori u lancu mitohondrijskog transporta elektrona. Lipoična kiselina može također biti učinkovita u povećanju stanične ATP sinteze i olakšava korištenje i oksidaciju glukoze.
  • Kortikosteroidi i inhibitori monoaminooksidaze: Mogu biti učinkoviti jer inhibiraju peroksidaciju i štite membrane.
  • L-karnitin: Poboljšava mišićnu slabost, kardiomiopatiju i povremeno encefalopatiju.
  • L-triptofan: može povremeno poboljšati mioklonus i ventilaciju kod nekih bolesnika s MERRF-om.
  • Natrijev dikloracetat: Sprečava sintezu glukoze u jetri i potiče njezino korištenje u perifernim tkivima, poboljšavajući cerebralni oksidativni metabolizam. Treba ga koristiti zajedno s tiaminom.

prognoza

Mitohondrijske bolesti obično predstavljaju degenerativne procese, iako u određenim slučajevima mogu imati kronični stacionarni tijek, u obliku rekurentnih neuroloških manifestacija, pa čak pokazuju spontano poboljšanje do oporavka, što se događa s benignim deficitom COX-a..

Prognoza je obično bolja u čistim miopatskim oblicima nego u encefalopatskim. Bolest u djece ima tendenciju da bude agresivnija nego kod ljudi u kojima se već manifestira kao odrasli.

Liječenje općenito samo usporava prirodni proces, uz neke iznimke među kojima su primarni procesi deficijencije CoQ10 ili karnitina (Eirís, 2008)..

Ako želite više informacija s gledišta pogođene osobe, možete ići na ovaj video s objašnjenjima.

reference

  1. Chinnery, P.F. (2014). Pregled mitohondrijskih poremećaja. Gene Recenzije,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., i sur. (2003). Prevalencija i progresija mitohondrijskih bolesti: istraživanje 50 pacijenata. Mišićni živac, 28, 690-695.
  3. Eiris, J., Gómez, C., Blanco, M.O. & Castro, M. (2008). Mitohondrijske bolesti. Terapijski dijagnostički protokoli AEP-a: dječja neurologija, 15. \ t, 105-112.