Simptomi Leighovog sindroma, uzroci, liječenje

Leighov sindrom je jedan od kliničkih poremećaja koji se najčešće povezuje s patologijama energetskog metabolizma (Campos, Pineda, García Silva, Montoya, Antoni i Andreu, 2016)..

To je neurološka bolest, kategorizirana nekrotizirajućom encefalopatijom kongenitalnog porijekla (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía i Pérez, 2007)..

Karakteristike Leighovog sindroma vrlo su promjenjive, mogu imati multisistemski tijek s prevladavanjem lezija u središnjem živčanom sustavu (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía i Pérez, 2007)..

Neki od znakova i simptoma povezani su s generaliziranom retardacijom psihomotornog razvoja, konvulzivnim događajima, perifernom neuropatijom, ataksijom, agresivnim ponašanjem, optičkom atrofijom, slabošću mišića itd. (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía i Pérez, 2007).

Na etiološkoj razini, Leigh-ov sindrom ima genetsko porijeklo povezano s mutacijama u mitohondrijskoj DNA (Camacho-Chamacho, 2015) povezanim s X kromosomom ili nasljeđivanjem majke (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía i Pérez, 2007)..

Dijagnoza ovog poremećaja zahtijeva korištenje neuropatoloških, biokemijskih i neuroimaging nalaza. Neophodno je provesti genetsku studiju pogođene osobe (Verdú Pérez, Boyer Mora, Garde Morales, Orradre Romero i Alonso Martín, 1996.) \ T.

Općenito, Leigh-ov sindrom ima lošu medicinsku prognozu jer joj nedostaje učinkovit terapijski pristup. Neki od korištenih tretmana uključuju davanje koenzima Q10, tianmina, natrij bikarbonata, dikloroacetata ili perfuzije THAM-a i alopurinola (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García i Goded Rambaud, 2005)..

Značajke Leighovog sindroma

Leighov sindrom smatra se rijetkom degenerativnom neurološkom bolešću u općoj populaciji čiji se klinički tijek javlja u ranoj dobi, osobito u dojenčadi i djece. nMlađa djeca (Informacijski centar za genetske i rijetke bolesti, 2016).

Obično se definira kao tip kongenitalne nekrotizirajuće encefalopatije (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía i Pérez, 2007) i / ili neurometabolički poremećaj povezan s mutacijama u mitohondrijskoj DNA (Cleveland Clinic, 2016)..

S terminom nekrotizirajuća encefalopatija mislimo na neurološki poremećaj povezan uglavnom s pedijatrijskom populacijom (López Laso, Mateos González, Pérez Navero, León, Briones i Neilson, 2009).

Obično se završava akutnim rođenjem progresivne encefalopatije povezane s razvojem lezija mozga i kliničkom simptomatologijom koju karakteriziraju konvulzivne epizode, ataksija, nistagmus, promjene svijesti ili čak smrt ugrožene osobe (López Laso, Mateos González, Pérez Navero, Camino León, Briones i Neilson, 2009).

U slučaju Leighovog sindroma, neurološke promjene su povezane s poremećenim energetskim metabolizmom (Cleveland Clinic, 2016)..

Naše tijelo zahtijeva stalnu opskrbu biogorivima (proteinske tvari, ugljikohidrati, lipidi). To je potrebno za dobivanje energije koju svaki od bioloških procesa zahtijeva u održavanju funkcionalnosti i strukture tijela (Camacho-Chamacho, 2015)

Pretvorba tih tvari u energiju ili gorivo postiže se na različite načine. Međutim, svi oni rade zahvaljujući koordiniranom radu različitih staničnih komponenti (Camacho-Chamacho, 2015)

Kada se energetski metabolizam učinkovito razvija, naše tijelo može dobiti energiju u obliku kemijske molekule, nazvane ATP (Camacho-Chamacho, 2015).

ATP Temeljna je za različite procese: kontrakcije mišića, pomicanje flagela stanica, promet supstanci kroz stanične membrane, itd. (Camacho-Chamacho, 2015).

U ovoj patologiji, genetske anomalije stvaraju promjene u složenim biokemijskim lancima koji su dio energetskog metaboličkog procesa (Camacho-Chamacho, 2015).

Stoga veliki dio tjelesnih tkiva neće moći dobiti energiju potrebnu za učinkovito obavljanje njihovih funkcija.

Jedna od područja koja su najviše pogođena svojom visokom metaboličkom aktivnošću je središnji živčani sustav, a posebno bazalni gangliji (crna tvar, kaudat, putamen, subtalamička jezgra i blijeda kugla) važni u motoričkoj kontroli (Camacho-Chamacho, 2015).

Anomalije u oksidativnom metabolizmu i posljedični nedostatak ATP-a pretvara se u razvoj nekrotizirajućeg procesa na cerebralnoj razini, što će dovesti do karakterističnog kliničkog tijeka Leigh-ovog sindroma (Camacho-Chamacho, 2015)..

Ova je patologija u početku opisala Denis Leigh 1951. godine i trenutno je klasificirana kao encefalopatija ili mitohondrijska bolest (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía i Pérez, 2007)..

Pogođene osobe obično imaju lošu medicinsku prognozu, međutim, ona je varijabilna na individualnoj razini (Cleveland Clinic, 2016).

Neki od njih mogu dostići i do 6 ili 7 godina ili čak u adolescentskoj fazi, dok ostali obično umiru kasnije i na najranijim stadijima loze (Cleveland Clinic, 2016)..

Je li to česta patologija?

Leigh sindrom se smatra rijetkom ili rijetkom neurometaboličkom bolešću u općoj populaciji.

Statistička istraživanja pokazuju da je na svakih 40.000 novorođenih pojedinaca živo najmanje 1 slučaj (Genetics Home Reference, 2016).

Klasični klinički tijek obično počinje u fazi dojenčeta, između 3 mjeseca i 2 godine. Nadalje, također su identificirani neki slučajevi kasne prezentacije u adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi (Nacionalna organizacija za rijetke bolesti, 2016).. 

Što se tiče sociodemografskih obilježja Leighove bolesti, ona obično predstavlja sklonost muškarcima (Nacionalna organizacija za rijetke bolesti, 2016).. 

Muškarci su pogođeni gotovo dvostruko više slučajeva Leighovog sindroma kao i kod žena (Nacionalna organizacija za rijetke bolesti, 2016). 

Identificirana je i diferencijalna prevalencija koja se odnosi na neke specifične geografske regije (Genetics Home Reference, 2016):

• 1 slučaj na svakih 2.000 novorođenčadi u regiji Saguenay Lac-Saint-Jean (Kanada).
• 1 slučaj na 1.700 novorođenčadi na Farskim otocima (Danska).

Znakovi i simptomi

Najčešći znakovi i simptomi u Leigh sindromu uglavnom pripadaju neurološkim sferama zbog progresivnog zahvaćanja središnjeg živčanog sustava (bazalni gangliji, moždanog debla, leđne moždine) (Campos, Pineda, García Silva, Montoya, Antoni i Andreu, 2016).

U okviru svog kliničkog toka, neke od najčešćih karakteristika uključuju (García, Besterreche, Pascula, Sedano, Zubía i Pérez, 2007, Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García i Goded Rambaud, 2005, Nacionalna organizacija za rijetke bolesti , 2016):

Konvulzivni napadaji

Strukturna oštećenja na razini mozga mogu generirati abnormalne neuronske električne aktivnosti.

To je definirano aritmičkim i neorganiziranim obrascem koji doprinosi razvoju epizoda tjelesnog trešenja, brzom, spazmodičnom i nekontroliranom pokretu mišića, gubitku svijesti, epizodama izostanaka itd..

Iako je to jedan od uobičajenih simptoma u kliničkom tijeku Leighovog sindroma, u literaturi koja se odnosi na njegove karakteristike ne postoji opis vrste napadaja.

Hipotonija i slabost mišića

Kognitivno oštećenje značajno doprinosi razvoju teške mišićne slabosti.

Nedostatak mišićnog tonusa (hipotonija) jedan je od središnjih nalaza Leighovog sindroma.

Ovo medicinsko stanje obično pridonosi razvoju drugih vrsta medicinskih i psihomotornih komplikacija (kašnjenje u razvoju, ataksija, dizartrija, spastičnost itd.)..

Nenormalni pokreti

Uz uzorak motoričke de-koordinacije koji se može privremeno opaziti tijekom napadaja, kod osoba oboljelih od Leighovog sindroma može doći do drugih tipova motoričkih poremećaja..

Najčešći je identificirati prisutnost spastičnih mišićnih grčeva, to jest, zbog naglog porasta napetosti i tonusa mišića.

Može također postojati očita nespretnost ili drhtavica u različitim tjelesnim članovima. Podrhtavanje mora posebno utjecati na ruke, glavu i vrat.

Na vizualnoj razini, oni koji su pogođeni imaju spore obrasce kretanja, ukočenost nogu i odsustvo refleksa tetiva..

Ataksija i dizartrija

Anomalije u mišićnom tonusu i prisutnost nevoljnih pokreta mogu uzrokovati patnje značajnih poteškoća ili nemogućnosti artikuliranja zvukova i riječi jezika (dizartrija).

Slično tome, može se utjecati na koordinaciju i kontrolu dobrovoljnih pokreta (ataksija), osobito sposobnost samostalnog trčanja ili hodanja.

Kašnjenje psihomotornog razvoja

Uz sve gore opisane motoričke karakteristike, središnji nalaz Leighovog sindroma je identifikacija regresije stečenih motoričkih sposobnosti..

Jedan od prvih znakova je progresivni gubitak svih onih motoričkih sposobnosti koje su stečene u prvim trenucima života.

Najčešći je identificirati gubitak kontrole glave ili slab kapacitet usisavanja.

Standardni napredak u razvoju evolucijskih prekretnica obično kasni u odnosu na ono što se očekivalo za biološku dob pogođene osobe.

Značajna regresija stečenih kognitivnih i intelektualnih sposobnosti također se može identificirati kod značajnog broja ljudi. U nekim slučajevima može se pojaviti varijabilna intelektualna nesposobnost.

Periferna neuropatija

Klinički tijek Leigh-ovog sindroma može se definirati i razvojem lezija perifernih živaca kralježnice.

Sekundarni znakovi i simptomi obično variraju ovisno o zahvaćenim živčanim terminalima, iako je uobičajena pojava za pogođenu osobu da opiše epizode akutne boli, peckanje, trnci ili ukočenost ekstremiteta..

Mogu se pojaviti i druge vrste medicinskih komplikacija, bilo senzorne, motoričke ili autonomne: motorna de-koordinacija, mišićna atrofija, grčevi, hipotonija, parestezije, smanjenje osjetljivosti, promjene znojenja, vrtoglavica, promijenjena svijest, gastrointestinalne anomalije itd..

Nistagmus, Oflmoplegia i Gubitak vida

Područje oka je drugo koje je pogođeno sindromom leigh.

U nekim slučajevima možemo identificirati nevoljni uzorak brzih i spazmodičnih pokreta očiju (nistagmus).

Kod drugih oboljenja promjene su definirane prisutnošću paralize ili značajnom nesposobnošću da se obavljaju dobrovoljni pokreti s očima.

Oba medicinska stanja mogu uzrokovati varijabilan gubitak vidne oštrine. Osim toga, u drugim slučajevima se kliničkom tijeku može dodati strabizam ili optička atrofija.

Poremećaji dišnog sustava

Razvoj respiratornih problema također je čest u Leighovom sindromu.

Definirane su značajnim poteškoćama u disanju (dispneja), privremenim prekidom disanja (apneja), brzom disanju (hiperventilacija) ili abnormalnim (Cheyne-Stokes).

Kod nekih pogođene djece također možemo identificirati probleme s hranjenjem koji su posljedica nemogućnosti gutanja (disfagije)..

Razdražljivost i agresivno ponašanje

Uz gubitak motoričkih sposobnosti, poremećaji u ponašanju mogu biti jedan od prvih znakova Leighovog sindroma.

Klinička obilježja obično prate u početnim trenucima uporni plak, razdražljivost ili gubitak apetita.

uzroci

Kao što smo već istaknuli, Leighov sindrom je posljedica nedostatka energetskog metabolizma (Lombes, 2006)..

Najnovija istraživanja povezala su ovaj nedostatak s prisutnošću genetskih promjena (Camacho-Chamacho, 2015).

Leigh sindrom može biti uzrokovan specifičnom mutacijom u jednom ili više od 75 različitih gena (Genetics Home Reference, 2016).

Specifični niel, svi su oni povezani s promjenama u mitohondrijskoj DNA (mt). Uključeni geni imaju važnu ulogu u proizvodnji energije unutar staničnih mitohondrija (Genetics Home Reference, 2016).

Najčešća mutacija u bolesnika koja utječe na MT-ATP6 gen, važna u proizvodnji biokemijskih uputa za proizvodnju ATP proteinskog kompleksa (Genetics Home Reference, 2016).

Iako točni mehanizmi još nisu precizno poznati, ova vrsta metaboličkih promjena može dovesti do smrti oboljelih zbog smanjenja količine energije dostupne u stanicama (Genetics Home Reference, 2016).

dijagnoza

Kliničke karakteristike su temeljne u utvrđivanju dijagnostičke sumnje Leighovog sindroma.

U fazi prenatalnog i dojenčeta, prisutnost neuroloških promjena kao što su psihomotorna regresija ili konvulzivni događaji obično ukazuju na postojanje trajnog ili privremenog oštećenja živčanog sustava..

Da bi potvrdili prisutnost Leighovog sindroma, potrebno je koristiti nekoliko laboratorijskih testova (Verdú Pérez, Boyer Mora, Garde Morales, Orradre Romero i Alonso Martín, 1996):

• Neuroimaging (ispitivanje integriteta struktura živčanog sustava)
• Neuropatološka analiza (ispitivanje integriteta struktura živčanog sustava)
• Biokemijska analiza (proučavanje staničnog metabolizma)
• Genetska studija (analiza specifičnih mutacija).

Postoji li liječenje?

Ne postoji lijek za Leigh sindrom (Nacionalna organizacija za rijetke poremećaje, 2016).

Većina primijenjenih terapijskih pristupa nije učinkovita u kontroli progresije ove bolesti, tako da oni koji su pogođeni imaju lošu medicinsku prognozu (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García i Goded Rambaud, 2005).

Prvi terapijski pristup u Leigh sindromu je primjena vitamina B1 ili tiamina, natrijevog bikarbonata ili natrijevog citrata, za liječenje acidoze i nekroze (Cleveland Clinic, 2015).

Neki pacijenti mogu pokazati značajno simptomatsko poboljšanje praćeno usporavanjem progresije, međutim, te su koristi obično privremene (Nacionalna organizacija za rijetke bolesti, 2016)..

Ostali tretmani uključuju davanje koenzima Q10, dikloroacetata ili perfuzije THAM-a i alopurinola (Mallo Castaño, Castañón López, Herrero Mendoza, Robles García i Goded Rambaud, 2005)..

reference

1. Camacho-Camacho, J. (22015). Leighov sindrom; život u lancu. Medicina i istraživanje.
2. Campos, Y., Pineda, M., García Silva, M., Montoya, J., and Andreu, A. (2016). Mitohondrijske bolesti. Protokol za dijagnosticiranje i liječenje mitohondrijskih bolesti.
3. Klinika Cleveland (2016). Leighova bolest. Preuzeto iz Klinike Cleveland.
4. García, J., Basterreche, N., Pascual, J., Sedano, M., Zubia, B., & Perez, M. (2007). Leighova bolest: o slučaju liječenom litijem. Psiq Biol.
5. Lombes, A. (2006). Leighov sindrom. Preuzeto iz Orphaneta.
6. López Laso, E., Mateos González, M., Pérez Navero, J., Camino León, R., Briones, P., & Neilson, D. (2009). Akutna nekrotizirajuća obiteljska ili rekurentna encefalopatija koja je izazvana infekcijama. Anali pedijatrije.
7. Mallo Castaño, J., Castañón López, I., Herrero Mendoza, B., Robles García, B., i Goded Rambaud, F. (2005). Leighov sindrom s deficitom kompleksa I, III i IV mitohondrijskog respiratornog lanca. Pedijatar (Barc).
8. NIH. (2016). Leighov sindrom. Preuzeto iz Genetic Home REFERENCE.
9. NIH. (2016). Leighov sindrom. Preuzeto iz Informacijskog centra za genetske i rijetke bolesti.
10. NORD. (2016). Leighov sindrom. Preuzeto iz Nacionalne organizacije za rijetke poremećaje.
11. Verdú Pérez, A., Boyer Mora, L., Garde Morales, T., Orradre Romeo, J., i Alonso Martín, J. (1996). Bolest leigh u djeteta s kompleksnim nedostatkom I mitohondrijskog respiratornog lanca. Esp Pediatr.