Formula, struktura, svojstva i upotreba alendronske kiseline



alendronska kiselina je organski spoj koji spada u klasifikaciju bisfosfonata, posebno onih druge generacije; To su oni koji sadrže dušikove atome. Ovaj spoj, kao i ostatak bisfosfonata, ima visoku strukturalnu analogiju s anorganskim pirofosfatom (PPi).

Anorganski pirofosfat je proizvod mnogih sintetskih reakcija u tijelu. Čuva se u mnogim tjelesnim tkivima, a utvrđeno je da se ugradnjom u kosti regulira njegova kalcifikacija i mineralizacija. Alendronska kiselina, kao što su PPi i bisfosfonati, pokazuje visoki afinitet za kristale hidroksiapatita u kostima. 

Zbog toga je namijenjen kao lijek za liječenje njihovih bolesti, među njima i osteoporoze. Na farmaceutskom tržištu postiže se trgovački naziv Fosamax u svom ionskom obliku (alendronat natrij trihidrat), sam ili u kombinaciji s vitaminom D.

Prevladavajući farmaceutski oblici su tablete i obložene tablete. Sintetizira se grijanjem GABA (4-amino maslačna kiselina) s ortofosfornom kiselinom (H3PO3) u inertnoj dušikovoj atmosferi. Zatim se doda fosfor triklorid (PCI)3).

Nakon koraka agregacije vode, diskoloracije otopine s ugljenom i razrjeđenja u metanolu, dobivena je kruta alendronska kiselina. Konačno, kiselina se neutralizira s NaOH da se dobije natrijev alendronat.

indeks

  • 1 Formula
  • 2 Struktura
    • 2.1 Molekularna dinamika
  • 3 Svojstva
  • 4 Upotreba
  • 5 Mehanizam djelovanja
  • 6 Derivati ​​alendronske kiseline
  • 7 Reference

formula

Kondenzirana molekulska formula alendronske kiseline je C4H13NE7P2. Međutim, jedina informacija koja se može izvući iz toga je molekulska masa spoja i broj nezasićenja.

Obvezna molekularna struktura je potrebna da bi se utvrdila njegova fizička i kemijska svojstva.

struktura

Molekularna struktura alendronata prikazana je na gornjoj slici. Crvene sfere odgovaraju atomima kisika, senfima do fosfornih atoma, sivim sferama od ugljikovih atoma, bijelim sferama do vodikovih atoma i plavoj sferi do dušika.

Struktura se može asimilirati s slovom T, cik-cak, čiji je krov ključ zašto se spoj smatra bisfosfonatom. PPi (O3P─O─PO3) je analogan molekularnoj stropu T (O3P─C (OH)─PO3s jedinom razlikom da je središnji atom koji spaja fosfatne skupine za bisfosfonate bisfosfonski ugljik.

S druge strane, ovaj ugljik je vezan na hidroksilnu skupinu (-OH). Iz tog ugljika nastaje alkilni lanac od tri metilenske jedinice (-CH2─), koji završava s amino skupinom (─NH2).

To je amino skupina, ili bilo koji supstituent koji ima atom dušika, odgovoran za ovaj bisfosfonat koji pripada drugoj generaciji ili trećoj generaciji.

U alendronatu su svi kiseli vodici (H+) dane su okolišu. Svaka fosfatna skupina otpušta dva H+, budući da postoje dvije skupine, one su ukupno četiri H+ one koje mogu osloboditi kiselinu; zbog toga ima četiri konstante kiseline (pka1, pKa2, pKa3 i pka4).

Molekularna dinamika

Alkilni lanac može rotirati svoje jednostavne veze, dajući molekuli fleksibilnost i dinamičnost. Amino skupina može isto učiniti u manjem stupnju. Međutim, fosfatne skupine mogu rotirati samo P vezu─C (kao dvije rotirajuće piramide).

S druge strane, ove "rotirajuće piramide" su akceptori vodikovih mostova i, kada su u interakciji s drugom vrstom ili molekularnom površinom koja osigurava ove vodike, usporavaju i uzrokuju čvrsto sidrenje alendronske kiseline. Elektrostatičke interakcije (nastale, na primjer, iz iona Ca2+) također imaju takav učinak.

U međuvremenu, ostatak T se nastavlja kretati. Amino skupina, još uvijek slobodna, stupa u interakciju s okolinom koja ga okružuje.

nekretnine

Alendronska kiselina je bijela krutina koja se topi na 234 ° C i zatim se raspada na 235 ° C.

Vrlo je slabo topljiv u vodi (1 mg / L) i ima molekulsku masu od približno 149 g / mol. Ova topljivost raste ako je u svom ionskom obliku, alendronat.

To je spoj visokog hidrofilnog karaktera, pa je netopljiv u organskim otapalima.

aplikacije

Ima primjene u farmaceutskoj industriji. Na tržištu se dobiva s nazivima Binosto (70 mg, šumeće tablete) i Fosamaxom (tablete od 10 mg i tablete od 70 mg jednom tjedno)..

Kao nehormonski lijek pomaže u borbi protiv osteoporoze u žena u menopauzi. Kod muškaraca djeluje na Pagetovu bolest, hipokalcemiju, rak dojke, rak prostate i druge bolesti povezane s kostima. Time se smanjuje rizik od mogućih prijeloma, osobito kukova, zapešća i kralježnice.

Visoka selektivnost prema kostima omogućuje smanjenje potrošnje doze. Zbog toga pacijenti jedva trebaju konzumirati tabletu svaki tjedan.

Mehanizam djelovanja

Alendronska kiselina je usidrena na površini kristala hidroksiapatita koji čine kosti. Skupina ─OH od bifosfonskog ugljika pogoduje interakcijama između kiseline i kalcija. To se prvenstveno događa u uvjetima remodeliranja kostiju.

Budući da kosti nisu inertne i statične strukture, nego dinamične, ovo sidrenje ima učinak na stanice osteoklasta. Ove stanice izvršavaju resorpciju kosti, dok su osteoblasti odgovorni za njegovu izgradnju.

Jednom kada je kiselina vezana za hidroksiapatit, gornji dio njegove strukture - specifično skupina -NH2- inhibira aktivnost enzima farnezil pirofosfat sintetaze.

Ovaj enzim regulira sintetski put mevalonske kiseline i posljedično izravno utječe na biosintezu kolesterola, drugih sterola i izoprenoidnih lipida..

Kada se promijeni biosinteza lipida, također se inhibira prenilacija proteina, tako da bez proizvodnje lipidnih proteina neophodnih za obnovu funkcija osteoklasta, one završe umiranjem (osteoklastna apoptoza).

Kao posljedica gore navedenog, osteoklastična aktivnost se smanjuje i osteoblasti mogu raditi u izgradnji kosti, jačajući je i povećavajući njegovu gustoću..

Derivati ​​alendronske kiseline

Za dobivanje derivata neophodno je modificirati molekularnu strukturu spoja kroz niz kemijskih reakcija. U slučaju alendronske kiseline, jedine moguće modifikacije su one iz -NH skupina2 i -OH (od bifosfonskog ugljika).

Koje izmjene? Sve ovisi o uvjetima sinteze, dostupnosti reagensa, skaliranju, prinosima i mnogim drugim varijablama.

Na primjer, jedan od vodika se može zamijeniti skupinom R─C = O, stvarajući nova strukturna, kemijska i fizikalna svojstva u derivatima.

Međutim, cilj takvih derivata nije ništa drugo nego dobivanje spoja s boljom farmaceutskom aktivnošću i koji, osim toga, pokazuje manje posljedice ili neželjene nuspojave za one koji konzumiraju lijek

reference

  1. Drake, M.T., Clarke, B., i Khosla, S. (2008). Bisfosfonati: mehanizam djelovanja i uloga u kliničkoj praksi. Zbornik klinike Mayo. Klinika Mayo, 83(9), 1032-1045.
  2. Turhanen, P.A. i Vepsäläinen, J.J. (2006). Sinteza novih derivata (1-alkanoiloksi-4-alkanoilaminobutiliden) -1,1-bisfosfonske kiseline. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
  3. DrugBank. (13. lipnja 2005.). DrugBank. Preuzeto 31. ožujka 2018. iz: drugbank.ca.
  4. Marshall, H. (31. svibnja 2017.). Alendronska kiselina. Preuzeto 31. ožujka 2018. godine iz: NetDoctor.com
  5. Pubchem. (2018.). Alendronska kiselina. Preuzeto 31. ožujka 2018., iz: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. Wikipedia. (28. ožujka 2018.). Alendronska kiselina. Preuzeto 31. ožujka 2018. s adrese: en.wikipedia.org.